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            “網紅”CAR-T中國登記研究151個 安全療效成核心

            2018-09-20    來源:21世紀經濟報道  

            2017 年被醫藥行業譽為 CAR-T 元年,尤其是 2017 年 8 月和 10 月先后批準諾華及 Kite 制藥兩個 CAR-T 療法上市,鼓舞著國內的資本與企業,有超過 100 家企業在國際臨床試驗登記網站登記。有醫藥分析師認為,CAR-T 是未來十年全球生物科技最大風口,中國有希望彎道超車。

            中國癌癥患者每年新增 400 多萬,其中近 20 萬為白血病等常見血液腫瘤。綜合美國 CAR-T 產品售價、中國GDP 水平,預計國內 CAR-T 價格為 30 萬元左右,市場滲透率保守估計 20%,則其在血液腫瘤的潛在市場規模近 120 億元?;颊邤盗空急瘸懦傻膶嶓w瘤市場潛力更大。

            原本想捷足先登的 Juno Therapeutics,其 CART-19Ⅱ 期臨床試驗因為出現3例患者因腦水腫死亡被終止。這一次“網紅”因為是國內首個“CAR-T”案件而處在風口浪尖上,“CAR-T”產品本身產品的屬性是藥品還是技術、它的安全性保障、臨床試驗規范等問題也再次納入公眾視野。

            美國南加州大學 Norris 綜合腫瘤中心終身教授、銀河生物控股公司馬力喏公司首席科學家陳思毅認為,CAR-T 細胞治療領域仍處于嬰幼兒期, 未來核心的競爭在于誰的基礎研究做得扎實,拿出更好的產品,在有效性基礎之上安全性更為關鍵。

            資本寵兒

            CAR-T 技術發展、演變至今,已有數十年歷史。從美國 ClinicalTrials.gov 網站登記的臨床研究項目數量來看,CAR-T 療法真正迎來快速發展期是在 2015 年之后。從 2015 年到 2017 年,全球以及中國開展的 CAR-T 臨床研究項目數量均大幅增長。CAR-T 產業化進程,直到 2017 年 FDA 批準諾華及 Kite 兩款 CAR-T 產品上市,才逐漸加速。

            美國一位生物醫藥公司 CEO 指出,CAR-T 療法相比較普通大分子生物新藥的研發周期更短,投資者獲得回報的周期也會縮短。如諾華旗下全球首個 CAR-T 產品 Kymriah 的上市,只歷時五年,而且這種新療法也得到了美國保險資金的認可。

            2017 年被稱為 CAR-T 發展元年,制藥企業、資本市場密切關注。

            2018 年 1 月,新基宣布以約 90 億美元價格,收購 Juno;2018 年 3 月,新基制藥與 Bluebird 達成合作協議,共同研發 bb2121,此前二者 2013 年開始便有合作。

            2017 年 8 日,制藥巨頭吉利德豪擲 120 億美元收購 Kite Pharma,并順利攜其 CAR-T 細胞產品 Yescarta 高調躋身腫瘤免疫第一梯隊;幾個月后 Kite 創始人與原 Kite 研發執行副總裁宣布成立 Allogene Therapeutics 公司,并于 2018 年 4 月宣布A輪融資 3 億美元,2018 年 9 月 14 日宣布,已在納斯達克交易所申請上市,設定了 1 億美元的初步 IPO 目標,希望在 6 個月的時間內獲得 5 億美元的資金,以快速推進其在研通用 CAR-T 療法進入臨床試驗。

            從目前國內藥企 CAR-T 產品的研發進展看,西比曼、博生吉、合一康、南京傳奇比較早布局,2015 年以后,銀河生物、科濟生物、恒瑞醫藥等公司也大手筆布局 CAR-T 產品,均取得不同程度的進展。記者查閱國際臨床試驗登記網站 ClinicalTrials.gov 發現,截至 9 月 18 日,中國登記的 CAR-T 臨床研究項目共 151 個。

            在中國資本也非常青睞 CAR-T 療法,鯨準研究院統計顯示,2018 年至今僅 8 個月,其累計發生的投資事件已有 12 起,1 億元以上的大額交易占一半。其中,藥明巨諾、和鉑醫藥、科濟生物在 2018 年單筆融資額超過 3 億元。

            同時,國內上市醫藥企業也分別以不同的形式在積極布局,如復星醫藥和藥明康德,二者分別與國外CAR-T領域較為領先的 Kite 和 Juno 公司合作,設立新公司,引進國外相對成熟的產品和工藝體系,以提高研發效率、縮短產品上市進程。

            另一種是以投資參股創新型生物技術公司為主,如佐力藥業、安科生物等;銀河生物等則是直接設立子公司專注 CAR-T 研發。這些上市公司在產品臨床試驗階段和上市后的商品化階段,可為創新型生物技術公司,提供資金支持和渠道支持。

            日前,復星醫藥發布公告稱,其投資公司復星凱特的 CAR-T 產品 FKC876 正式獲得國家藥監局臨床試驗批準,該產品有可能成為國內首款獲批上市的 CAR-T 細胞藥物。9 月 18 日,復星凱特相關負責人表示,他們正在全力推進注冊臨床試驗。

            相對于其他企業,西比曼相關負責人介紹說,他們是在前瞻布局建立細胞自動化、工業化生產的 GMP 實驗室。6 月22 日,西比曼啟動了美國馬里蘭州蓋士堡市的全球研發中心,根據規劃,該研發中心將配備世界領先的實驗設施,通過與西比曼中國研發團隊緊密合作和相互支持,共同全面推進和加速西比曼在 CAR-T、TCR-T 及其他技術平臺的研發管線。

            安全療效

            從現有臨床研究和企業研發管線看,大多數公司的 CAR-T 產品都集中在 CD19 等方面。張勇指出,這主要由于全球已有兩款以 CD19 為靶點的 CAR-T 產品上市,相對成熟,后續企業可減少藥物研發失敗風險。許多公司稱其有獨特的 CAR 結構設計,但實際上彼此之間差異不明顯。預計未來2-3年內,會有一批靶向 CD19 的 CAR-T 產品上市,市場競爭將更為激烈。

            而且與此同時,研發進度不是 CAR-T 療法市場的唯一決定要素。

            Dendreon 董事長徐芳指出,雖然國內已有公司產品率先獲準開展臨床試驗,但 CAR-T 療法從實驗室研究到產品成型,再到產品商品化等系列過程,最終走向大規模臨床應用的每一階段,都會存在風險,尤其是目前中國在細胞制備技術等方面還比較薄弱。

            另有分析指出,目前國內 CRO 在 CAR-T 療法領域,參與服務內容包括安全性評價、臨床數據管理等。CMO/CDMO 的作用還未充分體現。一方面,CAR-T 療法是新生事物,國內缺乏具備相應服務能力的 CMO/CDMO,包括質粒、病毒載體、CAR-T 細胞制備等。另一方面,很多研發企業擔心核心技術、制備工藝泄露。

            而在患者更為關心 CAR-T 療法安全性和有效性。

            陳思毅介紹說,CAR-T 細胞技術最嚴重的不良反應是顱內水腫引起腦疝,可能會導致患者死亡,另外一個就是細胞因子釋放后患者出現的低血壓、高熱、低蛋白血癥等。如何改善嵌合抗原受體(CAR)的每一個組件來逐步減少或消除這些副作用也是目前各家公司研究的重點??梢哉f,CAR-T 療效與危險并存,改造任重道遠。

            2016 年 7 月,Juno 公司的 JCAR015 就因在治療 20 多位難治性復發性急性白血病成人患者的 Ⅱ 期臨床試驗中出現了 3 例患者腦水腫而死亡的事件被 FDA 叫停,Juno 公司的一項 Ⅰ 期臨床試驗曾顯示,JCAR015 治療急性白血病,完全緩解率雖然達到了 87%,但是這 87% 中有 60% 隨后會復發,活過 6 個月的患者只有 59%。

            “現在的主流產品在安全性方面也有很多可以提升的空間,而這是我們的機會。以諾華 Kymria 為例,其產品技術實際上是早在 2004 年設計構建的,在降低細胞因子產生、保持強腫瘤殺傷功能方面存在一定改進空間?!?陳思毅介紹說,目前諾華也一直在此方面進行持續投入。

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