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            安科動態 媒體報道 行業資訊

            創新藥系列報告三:溶瘤病毒篇

            2018-07-09    來源:西南證券醫藥研究 朱國廣  

            原文鏈接:https://mp.weixin.qq.com/s/7j_33PEQRolzdNvQzx5akg

            溶瘤病毒是腫瘤免疫療法重要方向,市場潛力巨大:腫瘤免疫療法目前已成為抗腫瘤藥物市場的中堅力量,全球市場規模預計將會從 2016 年的 430 億美元增長到 2022 年的近千億美元,占據抗腫瘤藥物市場超過一半的份額,年復合增長率達到 14.6%。溶瘤病毒是腫瘤免疫療法的重要分支,2015 年 T-vec 的獲批標志著溶瘤病毒療法的成熟。近期,溶瘤病毒聯合用藥的臨床試驗頻傳喜訊,各大制藥公司也在通過合作/并購等方式積極布局溶瘤病毒藥物,十億美元級并購頻現。相較于其他腫瘤免疫療法,溶瘤病毒具有殺傷效率高、靶向性好、副作用小、多種殺傷腫瘤途徑避免耐藥性和成本低廉等優勢。溶瘤病毒有可能成為繼免疫檢查點抑制劑藥物之后的另一重大突破。

            銷售限制性因素有望解除,市場或迎來爆發:目前已上市的安柯瑞和T-vec獲批上市后的銷售額并不驚艷,兩大主要限制因素為:(1)無顛覆療效,獲批適應癥有限;(2)給藥途徑(瘤內注射)限制臨床使用。然而,近期溶瘤病毒聯合其他抗癌藥物針對多種癌癥的臨床試驗不斷有顯著療效報道,通過靜脈注射給藥的溶瘤病毒研究也不斷取得新進展,最快產品即將進入 III 期臨床。隨著臨床研究的不斷發展,這兩項限制溶瘤病毒市場規模的因素有望解除,或為溶瘤病毒藥物市場的爆發奠定基礎。

            國內公司通過自主研發與合作引進溶瘤病毒,前景光明:自2005年我國批準第一個溶瘤病毒產品安柯瑞以來,我國溶瘤病毒的研究熱情不減。目前已有超 200 種在研的溶瘤病毒,其中近 10 個自主研發的溶瘤病毒產品進入臨床研究階段。另外,不斷有大型藥企通過合作引進國外較成熟的溶瘤病毒藥物,在我國進行臨床研究和商業化。自主研發與合作引進共同促進了我國溶瘤病毒藥物的研究與商業化進程,緊跟全球研究與開發步伐,市場前景光明。

            投資策略與重點關注個股:
            參考臨床研究成果及產業化能力,我們重點推薦關注恒瑞醫藥(600276)、天士力(600535)、安科生物(300009)、樂普醫療(300003)以及李氏大藥廠(0950.HK)。

            風險提示:
            藥物研發失敗風險、政策變化風險、替代療法出現的風險、銷售不及預期風險。



            以下為正文

            1 溶瘤病毒為腫瘤免疫療法重要方向,市場潛力巨大

            1.1 免疫療法為腫瘤治療革命性理念,2022 年市場將達千億量級

            根據 WHO 報道,腫瘤目前已經是繼心血管疾病的世界第二大死因,全球有近1/6的死亡是由癌癥造成的?!?015 全球癌癥統計》數據顯示,2012 年全球新增約 1410 萬例癌癥病例,癌癥死亡人數達 820 萬。預計到 2025 年,全球每年新增癌癥病例數將高達 2449 萬例。相應的,根據 IMS 數據顯示,抗腫瘤藥物自 2007 年超過降血脂藥物后,銷售規模一直處于全球醫藥市場的首位,從 2010 年的 564 億美元增長到 2016 年的 912 億美元,增速逐年增長,2016 年同比增速達到 15.5%,預計未來仍會以超過 12% 的增速持續增長,遠高于處方藥市場的 6% 增速。



            在目前的癌癥治療手段中,免疫療法無疑是最受關注的癌癥治療方法。免疫療法不同于傳統的手術、放療、化療和靶向藥物對腫瘤的直接殺傷作用,而是通過激活機體自身的免疫系統,利用免疫系統的抗腫瘤作用而消滅腫瘤細胞,具有療效好,副作用小和防止復發等優點。免疫療法的出現不僅在革命性地改變癌癥治療的標準,同時也革命性地改變了治療癌癥的理念,被稱為繼傳統化療藥物、靶向治療后腫瘤治療的第三次革命。



            1986 年第一個癌癥免疫治療藥物 IFN-α 獲批用于毛細胞白血病。截至 2017 年,已有 26 個腫瘤免疫治療藥物獲批。近幾年,幾款臨床效果顯著的免疫治療藥物,尤其是腫瘤免疫檢查點抑制劑(PD-1/PD-L1、CTLA-4等)、細胞治療和靶向 CD3 的雙向抗體的獲批,促進了腫瘤免疫治療市場規模的迅速增長。

            Zion Market Research 數據顯示,2016 年全球腫瘤免疫治療藥物市場規模達到 430 億美元,隨著新的免疫治療藥物不斷進入市場和現有免疫治療藥物新適應癥的不斷獲批,保守估計,該市場仍將以 14.6% 的增速增長,預計 2022 年將達到近千億美元,占據抗腫瘤藥物市場超過一半的份額。



            1.2 溶瘤病毒為腫瘤免疫療法新秀,已有代表性產品獲批

            近十幾年,溶瘤病毒可以通過誘導機體的抗腫瘤免疫反應來殺傷腫瘤的機制逐漸明確。自 2011 年德國科學家 Jean Rommelaere 第一次在文章中將溶瘤病毒療法稱作腫瘤免疫治療以來,溶瘤病毒目前已經被大眾接受作為腫瘤免疫治療的重要分支。而相較于其他腫瘤免疫療法,溶瘤病毒具有殺傷效率高、靶向性好、副作用小、多種殺傷腫瘤途徑避免耐藥性和成本低廉等優勢。



            由于病毒基因組小,相對易于通過基因工程手段進行多種改造,且病毒的改造和包裝是生物醫學常規試驗手段,技術相對成熟,價格也相對低廉。因此,溶瘤病毒更容易利用自身的特征和癌細胞與正常細胞的不同來做相應的改造,做到特異性靶向癌細胞。

            由于大部分癌細胞自身清除病毒的機制受損(如正常細胞清除病毒的關鍵因子蛋白激酶R(PKR)在癌細胞中缺失),所以病毒更容易在癌細胞中復制擴散。另外,近幾十年,隨著研究的不斷深入,科學工作者們利用癌細胞和正常細胞中很多信號通路和代謝等的不同,通過篩選特異病毒品種和改造病毒基因組,不斷提高溶瘤病毒對腫瘤的靶向性,降低其對正常細胞的危害,提高安全性。例如:

            已獲批的 T-vec 敲除了 HSV-1(單純皰疹病毒1型)的 γ34.5 基因,γ34.5 基因可以抑制正常細胞對病毒的清除機制,γ34.5 基因敲除后,病毒不能在正常細胞中復制;而癌細胞中這一機制缺失,γ34.5 基因敲除后不影響病毒在癌細胞中的復制。

            目前處于 III 期臨床的 JX594(Pexa-Vec)敲除了牛痘病毒(vaccinia viruses)的 TK(胸苷激酶,thymidine kinase)基因,而病毒的復制與細胞中 TK 水平有關,所以敲除了 TK 的 JX594 僅能在 TK 活性高的癌細胞中進行復制,不能在正常細胞中復制(正常細胞 TK 活性低)。

            CG0070 是在腺病毒主管復制的基因 E1A 前加了 E2F-1 啟動子,E2F-1 受視網膜母細胞瘤抑制蛋白(Rb)的調控,而Rb在膀胱癌中缺失,Rb 的缺失激活 E2F-1 的轉錄活性,使得 E1A 基因表達,病毒可以特異性在膀胱癌中復制。

            Reolysin 是未經改造的野生型呼腸孤病毒,其增殖依賴 Ras 信號通路的激活,所以僅能在 Ras 激活的癌細胞中特異性增殖。



            另外,隨著對癌癥特征的不斷研究和病毒改造技術的不斷成熟,靶向性更好、殺傷效率更高的新的溶瘤病毒品種也在不斷涌現。例如,柯薩奇病毒 CAVATAK(CVA21)可特異性結合高表達 ICAM-1(intercellular adhesion molecule-1)蛋白的癌細胞;改造的腺病毒 Ad5/3-Δ24,可以特異性結合卵巢癌中高表達的整合素(integrins);SG7011let7T 將腺病毒復制蛋白 E1A 帶上在正常細胞中高表達而腫瘤細胞中低表達的 micro RNA 的靶標序列使 E1A 在正常細胞中被降解,在癌細胞中特異高表達,從而達到在癌細胞中特異性復制等。



            目前已有 3 個溶瘤病毒產品獲批上市,其中 T-vec(Talimogene laherparepvec, Imlygic)是目前 FDA 批準上市的唯一一個溶瘤病毒產品,在 2015 年 10 月獲批上市用于晚期黑色素瘤的治療。另外有 6 個溶瘤病毒產品處于III期臨床研究階段。

            1.3 溶瘤病毒聯用獲療效突破,有望釋放巨大市場潛力

            2015 年 10 月,FDA 批準 T-vec(Talimogenelaherparepvec, Imlygic)用于手術切除后復發的黑色素瘤的不可切除病灶的局部治療,是 FDA 批準的第一個溶瘤病毒療法。但由于

            (1)僅有不到 10% 的黑色素瘤患者適合T-vec的治療。因為黑色素瘤患者進展到不可切除但又不需要激進系統治療的病人并不常見;

            (2)T-vec 用于上市申請的 III 期臨床試驗療效并不顯著,僅比對照組提高了 4.4 個月的中位生存期;

            (3)2015 年后治療黑色素瘤臨床效果更好的新藥 Yervoy、Opdivo、Keytruda 等連續獲批;

            (4)醫護人員對于基因工程改造病毒這一全新的癌癥治療方法的接受需要時間;

            (5)Amgen 的團隊并不擅長銷售此類產品;

            使得 T-vec 每年的實際銷售額并不高。T-vec 上市后經過半年的推廣,2016 年第二季度后銷售趨穩。2017 年 T-vec 的銷售額僅為 4233 萬美元。



            但是,溶瘤病毒療法由于其良好的安全性和多途徑殺傷腫瘤的機制,使得其在腫瘤聯合用藥領域存在巨大的市場潛力。近期溶瘤病毒與其他抗癌藥物的聯合用藥的實驗結果接連公布,溶瘤病毒在聯合免疫檢查點抑制劑等方面都顯現出良好的抗腫瘤效果。甚至在 PD-1 抑制劑治療效果不佳的三陰性乳腺癌和腦瘤中也顯示出良好的抗腫瘤效果(在臨床前研究中對三陰性乳腺癌的治愈率達 90%),顛覆了業內對溶瘤病毒治療效果不看好的傳統認識。




            以具有相對可比臨床數據的晚期惡性黑色素瘤的治療為例,T-vec 與 PD-1 抑制劑聯合用藥可使有效率翻倍,達 62%,疾病控制率達到 76%,并且副作用小。



            1.4 溶瘤病毒或成 PD-1 抑制劑最佳伴侶,全球市場有望達百億美元

            目前已上市的 T-vec 的年平均費用約為 5.4 萬美元:

            單價:4872.45 美元(100 百萬個 PFU/ml);57.20 美元(1 百萬個 PFU/ml)

            用量:首次注射 3 周后進行第二次注射,然后每兩周注射一次,持續至少 6 個月,首次注射 1 百萬 PFU/ml,后續每次 100 百萬 PFU/ml

            年平均治療費用:53654.15 美元=11×4872.45+1×57.2 美元

            PD-1 抑制劑的年平均治療費用約 15 萬美元,預計全球峰值銷售額為 300 億美元,假設溶瘤病毒單用及聯用可以實現與 PD-1 抑制劑覆蓋同樣數量的患者,則溶瘤病毒未來的峰值銷售額可達 100 億美元。

            同樣,預計中國 PD-1 抑制劑的峰值銷售額約 300 億人民幣,則溶瘤病毒在中國的峰值銷售額也約為 100 億元。

            未來隨著溶瘤病毒療法在癌癥聯合用藥潛能的不斷釋放、適應癥的不斷擴大和醫護人員接受程度的提高,溶瘤病毒聯合用藥有望復制 PD-1 抑制劑的發展路徑,迎來市場潛力的大爆發。



            1.5 十億美元級并購頻現,融瘤病毒市場潛力已獲市場高度重視

            近幾年,大型制藥公司都在通過積極并購、參股與合作開發等方式布局溶瘤病毒治療藥物。




            2 溶瘤病毒:百年發展,商業化爆發在即

            溶瘤病毒是指一類天然的或經過基因改造后可特異性的攻擊和破壞癌細胞、而對正常細胞損傷較小的病毒。很多病毒都有溶瘤作用,但大多數病毒病具有較強的病原性,并不能直接用來治療腫瘤。目前臨床研究較多的大部分是經過基因改造的溶瘤病毒,如腺病毒、單純皰疹病毒、痘病毒、柯薩奇病毒。也有少數天然的未經改造的溶瘤病毒,如呼腸孤病毒。其中以基因改造后的腺病毒和單純皰疹病毒研究最廣。



            2.1 溶瘤病毒經歷百年發展,目前技術成熟,療效被認可

            利用病毒治療腫瘤的概念已有 100 多年的歷史,早在 1904 年,就有報道一位 42 歲換白血病的女性因感染流感而使腫瘤有所消退。之后在 1912 年,意大利醫生發現注射狂犬病毒疫苗可以引起宮頸癌消退,由此誕生了溶瘤病毒療法這一新興概念和一系列相關研究。上世紀 50 年代到 70 年代,研究人員開展了大量的利用野生型病毒治療腫瘤的臨床試驗,但是由于當時技術和臨床試驗研究所限,雖然溶瘤病毒在臨床試驗展示出一定的抗腫瘤效果,但由于無法有效控制病毒的病原性,溶瘤病毒一直處于癌癥療法的次要地位。



            直到上世紀 80 年代,基因工程技術的出現使改造病毒基因組成為可能,隨后基因工程改造的減毒和高選擇性的病毒出現。1991 年,臨床前動物實驗報道了胸苷激酶(Thymidine kinase ,TK)敲除的基因改造人單純皰疹病毒 I(HSV-1)可以在小鼠體內抑制膠質瘤的生長,延長小鼠生存期,并且具有良好的安全性。

            1996 年,基因改造的腺病毒 ONYX-015 進入 I 期臨床試驗。2004 年,RIGVIR,一款非致病性的人腸道細胞病變孤兒病毒(enteric cytopathic human orphan virus)在拉脫維亞獲批用于治療黑色素瘤,成為第一款獲得監管機構批準的用于癌癥治療的溶瘤病毒。

            2005 年,改造的腺病毒 H101(Oncorine,重組人 5 型腺病毒注射液,安柯瑞)在中國獲批上市,但臨床療效目前還未得到國際認可。



            2015 年 10 月,FDA 批準 T-vec(Talimogenelaherparepvec, Imlygic)的上市,2016 年又分別在歐洲和加拿大獲批上市,標志溶瘤病毒技術的成熟和對溶瘤病毒治療癌癥的正式認可。

            2.2 多種路徑殺傷腫瘤細胞,溶瘤病毒是一種可編程的“活藥”

            溶瘤病毒是一種可編程的“活藥”,可以通過多種路徑來殺傷腫瘤,有效避免耐藥性。目前認為溶瘤病毒殺傷腫瘤主要有三方面作用機制:

            (1)在腫瘤細胞中特異繁殖,直接裂解癌細胞。一直到 2000 年左右,科研人員還大多以為這是病毒殺傷腫瘤的主要方式,溶瘤病毒被認為是一種單純的病毒療法,相關工作也都集中在提高病毒裂解效率和腫瘤細胞選擇性上。

            (2)2000 年后,科研人員才逐漸發現,病毒可以通過多種途徑(增加腫瘤抗原暴露、調節腫瘤微環境、增加腫瘤微環境免疫細胞浸潤、活化免疫細胞、通過攜帶的免疫調節因子刺激機體免疫系統等)來誘導全身系統的抗腫瘤免疫反應來殺傷腫瘤。

            因此,溶瘤病毒療法已經從一種單純的腫瘤病毒療法歸類為一種新型的腫瘤免疫治療藥物,基因改造思路也發生變化,比如,開始在溶瘤病毒基因組中加入一些免疫調節因子的基因(如T-vec的GM-CSF)。

            (3)另外,還有報道表明,有些病毒可以通過感染腫瘤相關的血管內皮細胞,阻止腫瘤血管生成,導致腫瘤細胞壞死而間接殺死腫瘤細胞。


            此外,溶瘤病毒還可以做多種改造,作為載體插入治療性基因,通過多種途徑協同作用殺傷腫瘤細胞,可以有效避免目前單一靶點抗癌藥物普遍存在的耐藥性問題。目前有近百種在研的外源基因,主要分四類:

            (1)細胞死亡相關分子(celldeath related),可以直接誘導腫瘤細胞的死亡。如腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體(TRAIL),抑癌基因 P53 等;

            (2)抗血管生成的分子(anti-angiogenic),抑制腫瘤組織血管生成。如內皮抑素、血管內皮細胞生長抑制因子(VEGI);

            (3)免疫調節因子(immunomodulatory),如免疫相關細胞因子(GM-CSF,IL-2,干擾素),趨化因子(CCL5,CCL20,CCL21),其他可誘導抗腫瘤免疫反應的因子(病毒膜蛋白,HSP70)等;

            (4)抑制腫瘤相關基因的小 RNA 分子(small RNA),如 miRNA,siRNA,shRNA 和 lncRNA 等。

            3 藥物聯用+給藥途徑突破,市場或將迎來爆發拐點

            溶瘤病毒作為一種新型的腫瘤治療方式一直廣受關注,但是目前獲批的有的兩款溶瘤病毒安柯瑞和 T-vec 的銷售并不驚艷。PDB 樣本醫院中安柯瑞 2016 年的銷售額僅為 770 萬元,Bloomberg 數據顯示 2017 年 T-vec 的銷售額也僅為 4233 萬美元。我們認為銷售受限的主要原因在于:

            (1)無顛覆療效,獲批適應癥有限;

            (2)給藥途徑(瘤內注射)限制臨床使用。

            但隨著臨床研究的不斷發展,近兩年溶瘤病毒在聯合用藥方面不斷有顛覆性臨床療效報道,尤其與 PD-1 抑制劑的聯合用藥方面,證明有顛覆性臨床效果,副作用少且可控,并且聯用協同效應產生的機制也逐漸清晰。另外,溶瘤病毒給藥方式也不斷有新的突破,使得其他更便捷的給藥方式(如靜脈注射給藥等)成為可能,有利于溶瘤病毒用藥范圍的擴大。



            3.1 聯合用藥:與免疫檢查點抑制劑聯用,正廣泛進行臨床試驗

            腫瘤異質性下,聯合用藥為行業趨勢。腫瘤不是大量孤立增殖的癌細胞,而是彼此之間相互參與異質性作用的、由多個不同類型細胞構成的復合組織。研究報道,即使同一處腫瘤的不同區域也具有多種遺傳模式,而且癌細胞還會不斷改變其遺傳組成。腫瘤的這種異質性是引發通過單一途徑起作用的藥物產生抗藥性和療法失敗的主要原因,而多靶點、不同抗癌機制的藥物聯用有望改善這一問題,是目前抗腫瘤藥物的研發熱點??拱┧幬锫撚玫呐R床試驗占所有抗癌藥物臨床試驗的比例遠高于聯合用藥在其他疾病領域的比例。

            溶瘤病毒因其良好的安全性和多種途徑的抗癌機制,成為腫瘤聯合用藥的良好選擇。近期不斷有溶瘤病毒聯合用藥的臨床前和臨床研究數據公布,證明溶瘤病毒聯合用藥具有好的安全性和顛覆性療效。

            溶瘤病毒尤其在與免疫檢查點抑制劑的聯合用藥中體現了非常好的療效:溶瘤病毒在快速裂解腫瘤細胞的同時會釋放腫瘤特異性抗原(tumor cell lysis and antigen release),誘發全身性的抗腫瘤反應,增加腫瘤組織處的天然免疫系統細胞(如 NK 細胞、吞噬細胞)浸潤(Innate cell infiltration)和 T 細胞浸潤(T cell infiltration ),但腫瘤微環境會通過增加調節性 T 細胞(“漢奸細胞”)或提高腫瘤自身 PD-L1 的表達來抑制這種系統性的抗腫瘤反應。而免疫檢查點抑制劑(CTLA-4抗體、PD-1/PD-L1抗體)可以通過清除調節性 T 細胞、抑制 PD-1/PD-L1 的抑制作用而打破這種腫瘤微環境對抗腫瘤免疫的抑制,起到協同增強的效果。另外,在腫瘤裂解釋放的腫瘤特異性抗原對 T 細胞的激活過程中(在淋巴結中進行,lymph node),免疫檢查點抑制劑還可以放大抗原遞呈細胞對T細胞的激活作用,產生更多活性的 T 細胞。



            溶瘤病毒的聯合用藥有望釋放溶瘤病毒巨大的市場潛力。目前除了已獲批的 T-vec 之外,其他 6 個處于 III 期的溶瘤病毒產品中,有 5 個(除 CG0070)都在進行聯合用藥的臨床試驗。




            早期的聯合用藥主要都是與傳統腫瘤治療方式(放、化療等)的聯合用藥,隨著免疫檢查點抑制劑的獲批,近兩年與免疫檢查點抑制劑的聯合用藥開始廣泛進行。



            以安進的 T-vec 為例,T-vec 目前在 clinicaltrials.gov 登記的 33 個有效的臨床試驗中,有 16 個是與其他藥物聯用的臨床試驗,其中 8 項是與免疫檢查點抑制劑的聯合用藥。




            其他 5 個處于臨床 III 期溶瘤病毒產品的聯合用藥情況見附錄 6.1。

            3.2 給藥途徑:突破可期,靜脈注射潛力最大

            目前溶瘤病毒的給藥途徑主要為瘤內注射,因為

            (1)人體內廣泛存在這些常用病毒的膜受體,病毒感染過程并無腫瘤特異性;

            (2)人血清中也存在這些常見病毒的特異抗體,會很快的中和移除這些病毒;

            (3)血液對病毒的稀釋作用、腫瘤微環境抑制病毒對腫瘤組織的有效浸潤等原因,導致溶瘤病毒很難特異性的聚集在腫瘤組織處并達到有效濃度。

            這一給藥方式的限制,使得目前溶瘤病毒主要應用在離體表近的、便于手術的癌癥類型中,開發更有效的給藥方式才能擴大溶瘤病毒的應用范圍。

            有大量的臨床前研究在嘗試溶瘤病毒的靜脈給藥方式,如尋找新型的病毒、用納米材料包裹病毒等方式。目前已有近 10 種進入臨床研究階段并取得初步結果的可通過靜脈給藥的溶瘤病毒產品,其中 Reolysin 已經完成靜脈給藥的II期臨床試驗,并取得良好的臨床療效,即將進入臨床 III 期,有望成為第一個通過靜脈給藥的溶瘤病毒產品。Enadenotucirev 也是一款以靜脈注射給藥的溶瘤病毒產品,正在進行的 I 期臨床試驗取得良好效果。另外,部分瘤內注射的溶瘤病毒也在靜脈注射給藥的臨床前和臨床研究。

            Reolysin

            Reolysin 是由 OncolyticsBiotech 公司開發的目前進展最快的可通過靜脈注射給藥的天然溶瘤病毒(呼腸孤病毒,Reovirus)。2017 年 11 月,阿諾醫藥購買了其亞洲權益。目前注冊的 26 個臨床試驗中 24 個是通過靜脈注射方式給藥。Reolysin 在 2015 年獲得美國 FDA 的孤兒藥認定,用于治療卵巢癌、胰腺癌、輸卵管瘤和惡性膠質瘤。公司 2017 年公布的治療晚期轉移性乳腺癌的臨床 II 期數據中,Reolysin 與紫杉醇(Paclitaxel)聯合用藥可以有效延長患者總生存期(從 10.4 個月延長到 17.4 個月),因此獲得了 FDA 用于轉移性乳腺癌治療快速通道的指定。公司目前正在積極開展 Reolysin 用于轉移性乳腺癌的 III 期臨床試驗。




            Enadenotucirev(ColoAd1)

            Enadenotucirev(ColoAd1)是由 PsiOxus Therapeutics Ltd 開發的可通過靜脈注射給藥的溶瘤病毒,Enadenotucirev 是一種通過定向進化篩選的、具有更強抗腫瘤效果和血液穩定性的非天然存在的 B 組 Ad11p/Ad3 嵌合腺病毒,由于其經過在新鮮血液存在情況下的殺傷腫瘤效果篩選,理論上具有更好的靜脈注射穩定性,可通過靜脈注射方式給藥。



            Enadenotucirev 目前已經完成靜脈注射給藥的I期臨床試驗,顯示出良好的安全性和靜脈注射穩定性。在靜脈注射給藥的情況下,Enadenotucirev 可以特異感染腫瘤細胞,并引起腫瘤組織中 CD8+ T 細胞的浸潤(標志激活機體抗腫瘤免疫)。正在進行的 OCTAVE 和 EVOLVE 試驗也已經取得階段性結果。目前與 Bristol-Myers Squibb 合作開展的與 PD-1 抑制劑 -Opdivo(nivolumab)聯合用藥的臨床試驗正在進行,目前沒有具體數據公布。



            其他幾款在研靜脈注射給藥方式的溶瘤病毒產品介紹見附錄 7.2。

            4 國際巨頭紛紛布局溶瘤病毒產品

            上世紀 90 年代后,隨著現代規范的溶瘤病毒臨床試驗不斷增多,溶瘤病毒臨床療效和作用機制逐漸明確。尤其在安進(Amgen)溶瘤病毒產品 T-vec(Talimogenelaherparepvec, Imlygic)的獲批之后,全球各大制藥公司不斷通過并購等方式引進溶瘤病毒產品豐富自己的產品線(如 Merck、JNJ 等),而有潛力的溶瘤病毒原研企業也逐漸獲得資本市場認可,開始通過上市等方式融資(如 Oncolytics Biotech 等)。

            以下是四家重點溶瘤病毒產品對應的公司介紹:

            4.1 安進(Amgen):生物藥巨頭,上市首款溶瘤病毒

            美國 Amgen 公司成立于上世紀 80 年代,以基因克隆技術起家研發了當時轟動整個行業的抗貧血產品 Epogen,也因此奠定了公司在整個血液疾病領域的重要地位。經過多年的發展,Amgen 開始以收購和風投等形式不斷的開疆辟土,在短短的十多年內拿下了 6 家制藥公司。其中 Immunex 的 Enbrel、Onyx 的 Kyprolis 和 Micromet 的 Blincyto 都成為了 Amgen 缺一不可的業績主力。成功的收購歷史不僅僅證實了 Amgen 對行業的透析能力和在科研技術方面的實力,更展示了公司向腫瘤領域延伸的實力。




            目前公司已有 4 款抗癌藥物,分別為治療急性淋巴細胞白血病的博納吐單抗、多發性骨髓瘤的卡非佐米、直腸結腸癌的帕妥木單抗以及治療骨巨細胞瘤的德尼單抗。2011 年,Amgen 繼續擴充藥品覆蓋范圍,以 10 億美金收購 Biovex 并將其抗黑色素瘤產品 OncoVexGM-CSF 溶瘤病毒收入自有研發體系內,后改名為 Imlygic(talimogene laherparepvec),俗稱 T-vec。該藥物分 106 PFU/mL 和 108 PFU/mL 兩種濃度,于 2015 年 10 月在美國通過 BLA 成為首個 FDA 批準上市的溶瘤病毒產品;同年 12 月因受到 EMA 大力舉薦在歐洲獲批上市。



            據美國疾病控制與預防中心報道,美國黑色素瘤發病率逐年增長,2017-2018 年發病人數高達 9 萬,而死亡率卻呈下滑趨勢,并且五年存活率長期保持在 91.5%,這或多或少受益于近年來醫藥領域在生物藥、靶向藥等方面不斷的創新和發展。美國國家癌癥研究所指出晚期不可切除復發性黑色素瘤的治療方針包括病灶內治療、癌癥免疫療法、阻斷細胞信號傳導機制、普通化療以及姑息療法,而 T-Vec 則是一款融合了病灶內治療和癌癥免疫療法雙重概念的生物藥,其目的是為了達到在裂解癌細胞的同時激發人體自身免疫系統抗癌能力。




            T-vec(Imlygic)是一種基因改造后的 HSV(單純皰疹病毒、Herpes Simplex Virus)靶向溶瘤病毒,ICP34.5 基因的剔除使它只能在癌細胞中復制并將其裂解;另外,ICP47 剔除以及 US11、GM-CSF 的插入在弱化了免疫系統逃逸的同時增強了人體樹突細胞的抗癌能力。據三期臨床數據顯示,病灶內注射 Imlygic 溶瘤病毒產生的持久應答率比注射單一 GM-CSF 因子高出 14.2 pp,整體應答率高出 20.7 pp,整體存活率超出 4.4 個月。

            此外,Amgen 仍在繼續嘗試 T-Vec 與其他抗癌藥物聯合使用并積極向各個不同的癌癥領域挑戰。2017 年 9 月《Cell》發表的一項 Ib 期治療晚期轉移性黑色素瘤的臨床數據顯示,T-vec 與 Keytruda(Pembrolizumab)的聯合用藥具有良好的安全性,副作用沒有比單獨用藥嚴重。兩者聯用可以有效改善腫瘤微環境,增加腫瘤中 T 細胞的浸潤,增加腫瘤 PD-L1 和 IFN-γ 的表達,從而顯著增強對 PD-1 抑制劑的應答效率。聯用的總應答率(ORR, overall responserate)達到 62%,顯著高于之前報道的兩者單獨用藥的 30%-40%。完全應答率(CR, complete response rate)達到 33%,意味著三分之一的患者檢測不到腫瘤存在。這項研究被評為《Cell》 2017 年十佳論文(“Bestof Cell 2017”),再次證明了溶瘤病毒良好的聯用前景。目前 T-vec 有 8 個與免疫檢查點抑制劑聯合用藥的臨床試驗正在進行。

            4.2 SillaJen:變廢為寶的韓國生物技術新秀

            SillaJen 是一家韓國生物技術公司,于 2014 年收購美國舊金山 Jennerex 并將溶瘤病毒產品收入其自有研發管線中。在被收購之前,Jennerex 研發的 Pexa-Vec(JX594)就已分別獲得歐盟 EMA 和美國 FDA 作為治療專項攻克肝癌的孤兒藥認定。2016 年 Pexa-Vec(JX594)3 期臨床開始,并在 2017 年通過 CFDA 批準在中國進行3期臨床試驗。同年 SillaJen 與美國國家癌癥研究所和 Regeneron 達成合作,共同開發 Pexa-Vec(JX594)與 PD1 抑制劑聯合用藥。



            公司明星產品 Pexa-Vec (JX-594)由牛痘病毒改造而來。該產品在以下三個方面發揮作用:1. 選擇性感染腫瘤細胞并在細胞內復制導致其溶解;2. 通過感染腫瘤管脈系統細胞,減少腫瘤血液供應;3. 通過激活人體自身的免疫系統識別并殺死腫瘤細胞。


            具體在病毒設計方面,Pexa-vec 的復制和傳播依賴于腫瘤細胞激活的 EGFR/Raf/Ras 信號通路。以及,Pexa-vec 中胸苷激酶(TK)基因被敲除,而在增殖能力強的癌細胞中胸苷激酶高表達,在正常細胞中胸苷激酶低表達,因此 Pexa-vec 只能選擇性的在癌細胞中復制。此外,Pexa-vec 設計表達集落刺激因子(GM-CSF),用于刺激腫瘤特異性免疫反應。

            Pexa-Vec(JX594)針對肝癌的III期臨床試驗正在進行

            公司目前主要溶瘤病毒產品為 Pexa-Vec(JX594),另外還有兩款 JX900 系列產品 JX970 和 JX929 處于臨床前開發階段。



            JX-594 在之前的肝癌II期臨床試驗中表現良好的臨床效果:(1)安全性:病人對兩個劑量組都耐受,只出現類似流感癥狀的副作用;(2)有一例病人出現完全應答(CR),治療后腫瘤消失;(3)高劑量組患者的平均總生存期(OS)為 14.1 個月,高于低劑量組的 6.7 個月。



            JX-594 在 Clinicaltrial.gov 注冊的臨床試驗有 19 個,目前進展最快的為與 Sorafenib 聯合治療肝癌的全球范圍內的多中心臨床試驗 PHOCUS(NCT02562755),處于臨床 III 期。另外,Pexa-Vec 與多種免疫檢查點抑制劑(Nivolumab、Ipilimumab、Cemiplimab、Durvalumab、Tremelimumab等)聯用的、采用瘤內注射或靜脈注射給藥的、用于肝癌、結直腸癌、黑色素瘤、腎癌、肺癌等的臨床 I/II 期試驗也正在進行。

            4.3 Merck:腫瘤免疫治療時代的新王者,積極布局溶瘤病毒

            默克公司(Merck)總部位于美國新澤西,是全球醫療行業領先者,為全球 140 多個國家提供創新的醫療解決方案和服務。2017 年,默沙東全球銷售總額達 401 億美元,研發投入達 64 億美元。

            溢價 160 %收購,IO 巨頭布局溶瘤病毒

            默克公司擁有重磅腫瘤免疫檢查點抑制劑 Keytruda,與 BMS 同為全球腫瘤免疫療法巨頭。2018 年 2 月 21 日, Viralytics 與默克公司簽署協議,默克公司擬通過子公司以每股 1.75 澳元的價格收購 Viralytics 全部股權,收購總金額約為 5.02 億澳元(3.94億美元)。

            Viralytics 是一家致力于溶瘤病毒免疫療法的研發和商業拓展的生物科技公司,擁有能選擇性感染和殺傷腫瘤細胞的溶瘤病毒。其核心產品是可靜脈滴注的溶瘤病毒 CAVATAK,是一種基于 A21 型柯薩奇病毒(CVA21)的溶瘤病毒,具有治療黑色素瘤、前列腺癌、肺癌和膀胱癌的潛力,其治療晚期黑色素瘤的適應癥于 2005 年 12 月獲得美國 FDA“孤兒藥認定”。目前該產品正在開展多項 I 期和 II 期臨床試驗。Viralytics 公司還有其他 4 種溶瘤病毒在臨床前和發現階段,包括柯薩奇病毒 CVA13、CVA15、CVA18 和人腸道孤病毒 EVATAKTM。

            CAVATAK 溶解腫瘤特異性強,臨床聯合用藥效果顯著

            Viralytics 公司的主要研究產品 CAVATAK 臨床 II 期證明具有抗腫瘤活性,并具有良好的安全性。CAVATAK 或柯薩奇病毒(CVA21)具有在腫瘤部位和整個身體內直接靶向、感染、繁殖和破壞大范圍癌細胞的潛力。CAVATAK 通過尋找并附著于在癌細胞表面高度表達的蛋白質(ICAM-1)而起作用。一旦與該蛋白質連接,病毒就能夠將自身插入癌細胞,復制并分裂癌細胞,這一過程稱為溶解。在此過程中,腫瘤細胞碎片被釋放出來,并激活人體自身的免疫系統。



            CAVATAK 有幾個重要的屬性,包括:

            1. 針對外部受體的靶標,優先在癌細胞上過表達;

            2. 潛在應用于各種癌癥類型,包括前列腺癌,肺癌,黑色素瘤和膀胱癌;

            3. 通過三種給藥途徑(病灶內,靜脈內和膀胱內)的潛在應用開辟了應用于廣泛癌癥類型的潛力;

            4. 低毒性,對患者的 3 級或更高不良事件水平低;

            5. 與現有癌癥治療的潛在協同作用,有臨床前和早期臨床證據表明,CAVATAK 與下一代產品(如檢查點抑制劑 YERVOY 和KEYTRUDA)結合使用可增加患者的臨床益處;

            6. 相對于更大的溶瘤病毒,CAVATAK 的小尺寸(25 納米)和無包膜性質使其能夠在體內傳播得更廣泛;

            7. 快速復制周期(6 小時)可能利于更快速的響應。

            CAVATAK 誘導的腫瘤微環境變化可以引起強烈的局部和全身抗腫瘤反應。這些變化包括免疫細胞浸潤的增加和免疫檢查點分子如 PD-L1 的上調。通過這些選擇性的作用機制,該療法提供更大的耐受性和療效,為癌癥患者提供更好的臨床益處和生活質量的希望,這些患者難以用當前的治療方法治療。



            Viralytics 公司完成的 2 期 CALM 試驗證明了 CAVATAK 作為晚期黑色素瘤患者的單一藥物的療效和耐受性。此外,還完成了一項評估 CAVATAK 作為單一藥物并與標準化療聯合用于淺表性膀胱癌患者的 1 期臨床試驗。CAVATAK 目前正在幾項 1b 期臨床試驗中與檢查點抑制劑聯合用于晚期黑色素瘤,肺癌和膀胱癌患者的研究。



            4.4 Oncolytics Biotech:核心溶瘤病毒產品值得期待

            Oncolytics Biotech In. 在 1998 年由加拿大卡爾加里大學的幾個科學家成立,并且在 2000 年在多倫多證券交易所上市,目前 Oncolytics 市值 0.77 億美元,暫時 Oncolytics 公司還沒有產品銷售收入。



            原研產品 Reolysin 已進入III期臨床階段

            Reolysin 是從人類呼吸道腸道病毒分離出來的免疫腫瘤病毒變體,本身并沒有致病性,可以通過選擇性感染和摧毀 Ras 信號通路異常的癌細胞來治療實體瘤和血液惡性腫瘤。Reolysin 采取靜脈注射的方式給藥,更加安全便捷。公司目前正在積極開展 Reolysin 用于轉移性乳腺癌的 III 期臨床試驗,預計 2018 年完成 III 期臨床的設計與注冊。




            2015 年,溶瘤病毒 Reolysin 獲得美國 FDA 授予的罕見病藥物資格,用于治療卵巢癌、胰腺癌、輸卵管瘤和惡性膠質瘤。2017 年 5 月,Reolysin 獲得了 FDA 治療轉移性乳腺癌的快速通道資格認證。

            Oncolytics Biotech 公司的研發主要集中在三個方面:聯合化療導致癌細胞的降解;結合免疫調節劑調節免疫系統靶向治療;免疫組合產生適應性免疫應答。該公司現在有超過 415 個專利,遍布全球(美國超過 60 個)。



            通過合作謀求更大發展

            Oncolytics 將會通過與其他生物制藥公司的合作發展壯大。該公司與 Celgene 和 Myeloma UK 合作的第一個項目就是聯合 REOLYSIN 和 Imnovid/Revlimid 來治療復發性多發性骨髓瘤。他們最近也宣布將會和 Adlai Nortye 公司合作,一起研究用 REOLYSIN 治療乳腺癌。此外,他們還與國際癌癥組織(NCI)、利茲大學、加拿大癌癥研究協作組,以及德克薩斯大學癌癥治療和研究中心有臨床合作。目前,Oncolytics 公司與 Millipore Sigma 簽訂了商業供應協議,REOLYSIN 正在進行商業化生產。

            2017 年 11 月,Oncolytics 公司與杭州的阿諾醫藥簽訂了區域許可協議,阿諾醫藥出資 866 萬美元,獲得了 REOLYSIN 在大中華區(包括中國大陸、香港、澳門、臺灣)、新加坡和韓國的獨家開發及銷售權利。

            5 自主開發與合作引進雙翼齊飛,中國溶瘤病毒前景光明

            2005 年安柯瑞的獲批極大的加速了我國溶瘤病毒的研究。2005 年后,我國溶瘤病毒的相關研究報道在全球溶瘤病毒報道中的占比迅速增加,在 2012 年達到峰值。2005 年前,我國溶瘤病毒在研品種主要為腺病毒(Adv,66%)和單純皰疹病毒(HSV,10%),之后隨著研究的深入,發現的可用病毒品種逐漸豐富。2016 年,我國最主要的四種在研溶瘤病毒品種主要是重組腺病毒(40.5%),重組單純皰疹病毒(18.9%),新城疫病毒(NDV 10.8%)和甲病毒屬M1(alphavirus M1,10.8%)。



            目前,我國在研溶瘤病毒超過 200 種,近 10 個公開的、國內公司自主研發的溶瘤病毒治療癌癥的臨床試驗正在進行。




            另外,還有一些值得關注的從國外引進的處于臨床階段的品種和國內在研的處于臨床前階段的品種。




            6 國內投資標的推薦

            6.1 恒瑞醫藥(600276):積極布局創新藥的國內研發巨頭

            未來十年將是我國創新藥高速發展的階段,恒瑞醫藥是率先執行“創新”與“國際化”兩大戰略的國內藥企,正處于從傳統仿制藥企向創新型大藥企轉變的關鍵時期。未來5 年將是公司創新藥快速崛起的 5 年,大品種的集中獲批和快速放量將推動公司創新藥收入規模高速增長。

            國內創新標桿,重磅品種將陸續獲批上市,加快創新轉型。公司已申報 1 類(包含原 1.1 類化藥分類及1類生物制品與新分類1類化藥)創新藥品種多達 34 個,遙遙領先國內其他藥企,是公司實現創新轉型的核心保障。公司已上市 1.1 類新藥 2 個,艾瑞昔布新進國家醫保,放量在即;阿帕替尼上市后快速放量,2016 年銷售額約 10 億元,未來峰值銷售額有望突破 25 億元,成為驅動公司成長的重磅品種。以吡咯替尼和 PD-1 為首的創新品種,未來有望加速上市,搶占各用藥領域的頭籌。

            緊跟國際前沿,重點布局生物藥領域。生物藥是全球發展大趨勢,全球市場規模已超 4000 億美元。公司近幾年重點發力生物藥領域,完成對該領域的戰略布局,蘇州單抗生產基地已完工并處于可投產狀態;首個生物藥 19K 預計 2018Q1 獲批生產即將多個在研品種緊跟國際最前沿,為改善產品結構公司在研產品緊跟國際最前沿,ACDs、PD-1、PD-L1、IL-17 等重磅品種均緊跟國際前沿技術,在國內進度均處于領先水平。

            引進臨床 I/II 期溶瘤病毒獨家許可。2016 年 11 月恒瑞醫藥以不超過 1.02 億美元( 50 萬美元首付款,不超過 1.015 億美元里程碑款)獲得 Oncolys BioPharma 研發的溶瘤腺病毒產品 Telomelysin(OBP-301)在中國大陸、香港、和澳門特別行政區的開發、生產及商業化的獨家許可權。Telomelysin 是基因改造的腺病毒,在已經完成的針對多種實體瘤的 I 期臨床中表現出良好的安全性和療效,44%(7/16)的病人在 56 天時疾病無進展,其中一名黑色素瘤患者28天腫瘤體積縮小 33%,56 天縮小 56.7%。目前 Telomelysin 針對肝癌、食管癌和黑色素瘤的 I/II 期臨床正在招募。Telomelysin 的引入進一步充實了恒瑞癌癥免疫治療研發管線,并為未來開展公司在研的其他免疫治療(如 PD-1 抑制劑)藥物與溶瘤病毒聯用的臨床研究奠定了基礎。

            盈利預測與投資建議

            強烈看好未來中國醫藥產業創新的 10 年,堅定看好公司在醫藥科技股龍頭地位。多個重磅品種近 3 年獲批上市、放量;2019-2021 年,公司進入創新藥爆發期,預計收入與業績 3 年復合增速分別高達 30% 與 37%。我們預計公司 2018、2019 年 EPS 分別為 1.09元、1.42 元,對應 PE 分別為 62.20、48.04 倍。維持“買入”評級。

            風險提示

            新藥獲批進度或低于預期;藥品銷售或低于預期;藥品降價風險。

            6.2 天士力(600535):中藥巨頭華麗轉型創新藥

            天士力是一家以大健康產業為主線,以生物醫藥產業為核心,以健康產業和醫療康復、健康養生、健康管理為兩翼的高科技國際化企業集團。公司持續通過“自主研發、合作研發、產品引進和投資市場優先許可權”的四位一體的研發創新模式引入創新產品,聚焦中國市場最大、增長最快的心腦血管、消化代謝、抗腫瘤等治療領域,構筑了強大的開放研發平臺,完成了以現代中藥、生物藥、化學藥三大藥協同發展的大生物醫藥產業格局的構建。

            普佑克進入全國醫??焖俜帕?,未來峰值收入估計不低于 30 億。普佑克是 1 類新藥,溶栓療效和安全性顯著,是急性心肌梗死溶栓治療的有效藥物,在缺少介入治療能力的基層醫療機構需求更大。我國每年新發心?;颊叱^ 80 萬,如 50% 選擇溶栓治療、普佑克滲透率為 50%,按照單人治療費用 1 萬元(每人 10 只,每支中標價 1020 元左右)測算,心梗適應癥的市場空間達到 20 億。普佑克正在開展缺血性腦卒中和急性肺栓塞的新適應癥臨床試驗,每年目標人群分別不低于 100 萬和 80 萬人,保守估計普佑克滲透率達到 10%,新適應癥帶來的市場空間不低于 18 萬。未來終端市場空間不低于 38 億元,對應出廠收入估計不低于 30 億元。2016 年普佑克僅進入河北和上海醫保,2017 年通過談判進入國家醫保目錄,隨著各省調整到位,將實現快速放量。

            創新藥管線逐步完善,新藥有望陸續獲批。公司持續加大藥品研發投入,已從傳統中藥業務向生物藥和化學藥創新業務發展,布局了心血管、腫瘤、糖尿病等多個重大疾病領域,擁有20個1類新藥在研,處在國內創新藥企業第一梯隊。公司重點布局的抗體、病毒載體、免疫檢查點等領域都已有豐富的產品線,如安美木單抗、抗 CD47 單抗、抗 PCSK-9 單抗、長效 GLP-1 類似物、治療性乙肝疫苗等重磅品種研發順利,有望陸續獲批。

            引進 TRANSGENE 溶瘤病毒產品。2010 年 5 月 14 日天士力與法國 TRANSGENE 各自以現金方式出資 100 萬元組建天士力創世杰(天津)生物制藥有限公司,2012 年 7 月 26 日天士力以現金 4150 萬元,TRANSGENE 以現金 2140 萬元及該公司“針對 CFS-1R 的抗體”的知識產權價值相當于 2010 萬元的方式對天士力創世杰公司進行增資,增資后雙方持股比例仍為各自 50%。 2016 年 12 月,天士力以 1789 萬元購買法國 TRANSGENE 痘病毒溶瘤病毒載體 TG6002 的知識產權。TG6002 是天士力創世杰最初在中國研發的四個品種之一,屬于二代溶瘤病毒產品,是由 Transgene 開發的可通過靜脈注射給藥的敲除了 TK 和 RR 并表達 Fcu1 基因的牛痘病毒,Fcu1 可將無毒性的藥物前體 flucytosine (5-FC)轉化成有活性的化療藥 5-FU (5-fluorouracil),與 5-FC 聯用可使 5-FC 在腫瘤細胞中特異性轉化成 5-FU,達到特異性殺傷腫瘤的作用。TG6002 在臨床前試驗中表現出很好的安全性和療效,目前 Transgene 正在法國進行 TG6002 與 5-FC 聯用的臨床 I/II 期試驗。

            盈利預測與投資建議

            預計 2018、2019 年 EPS 分別為 1.47 元、1.74 元,PE 分別為 17.6 倍、14.8 倍。維持“買入”評級。公司處在國內創新藥第一梯隊,參照創新藥公司,給予公司 2018 年 40 倍 PE,對應目標價 58.80 元。

            風險提示

            產品銷售或低于預期的風險;產品招標降價的風險;創新藥研發進度或低于預期的風險

            6.3安科生物(300009):精準醫療龍頭企業

            安科生物是一家以生物醫藥產業為主的具有自主創新能力的國家級高新技術企業,長期致力于細胞工程、基因工程等生物技術產品的研究、開發和核心技術能力的構建。公司主要業務涵蓋生物制品、現代中成藥、化學合成藥、多肽藥物、核酸檢測產品等產業領域,逐步落實精準醫療的發展戰略,形成基因檢測、靶向抗腫瘤藥物開發、細胞免疫治療技術等一系列精準醫療的全產業鏈布局。

            生長激素高增長。生長激素占凈利潤比重超過 40%,18 年將迎來粉針新適應癥和水針劑型獲批的重大催化劑;

            多個重磅藥品進入 III 期和生產申報階段,包括生長激素水針(生產申報階段)、替諾福韋(生產申報階段)、長效生長激素(III 期臨床)、HER2 單抗(III 期臨床)、角質細胞生長因子 -2(1 類新藥,III 期臨床)、CAR-T,將在未來 3 年陸續獲批,保障業績長期高速增長。

            投資上海元宋生物,引進溶瘤病毒研發管線。2016 年,安科生物出資 3000 萬元對上海元宋生物(原上海希元生物)增資,獲得元宋生物 20% 股權,并擬出資 1000 萬元受讓元宋生物的重組人腫瘤靶向基因—病毒株(ZD55-IL-24)及其所有研究的技術資料及專利成果。元宋生物是由國內溶瘤病毒專家劉新恒院士創立的公司,公司目前有 20 多種插入不同外源治療基因和癌癥特異性啟動子的 ZD55 系列溶瘤病毒品種。ZD55 是 E1b-55kD 區域被特異表達框替代的重組人 5 型腺病毒,可以方便插入外源治療型基因。目前針對多種癌癥、多種給藥方式的 ZD55 系列產品均處于臨床前研究階段,其中 ZD55-IL-24 屬于生物 1 類新藥,已經中試生產。安科生物的投資有望推動 ZD55 系列產品的臨床轉化,豐富公司在腫瘤精準醫療領域的布局。

            盈利預測與投資建議

            預計 2018、2019 年 EPS 分別為 0.53 元、0.73 元,PE 分別為 34.8 倍、25.3 倍,維持“買入”評級??紤]到下半年公司重磅產品生長激素水針生產申報和 CAR-T 臨床申報有望獲批,參考國內創新藥企業估值,給予 2018 年 65 倍 PE,目標價 34.45 元。

            風險提示

            生長激素收入增速或低于預期的風險;新產品獲批進度或低于預期的風險;CAR-T 研發進度或低于預期的風險;市場估值波動風險。

            6.4 樂普醫療(300003):積極布局腫瘤免疫療法的心血管龍頭

            目前公司已建立了圍繞心血管防治的醫療器械、醫藥、醫療服務的心血管健康平臺。近年來,為確保公司穩定、高速、可持續性發展,圍繞培育和拓展新型醫療業態,公司進行了具有前瞻性的戰略布局。參股投資的君實生物醫藥公司,其擁有 PCSK9 降脂生物新藥、PD-1 腫瘤免疫治療生物新藥等多個生物創新藥品種,其 PD-1 產品已申報注冊生產。

            參股溶瘤病毒公司,開發腫瘤免疫療法。2018 年 1 月公司以每股 0.82 澳元,總計約 2963 萬澳元參股澳洲 Viralytics 公司,擁有其 13.04% 股權,成為 Viralytics 第一大股東,引入其溶瘤病毒產品 CAVATAK。CAVATAK 是由 Viralytics 公司開發的可以瘤內注射和靜脈注射兩種給藥方式的溶瘤病毒,其治療晚期黑色素瘤的適應癥于 2005 年獲得FDA孤兒藥認定。2018 年 2 月 22 日,出于對 Viralytics 發展的考慮,公司將持有 Viralytics 的全部股權以每股 1.75 澳元的價格出售給 Merck,并將與 Merck 公司保持溝通,爭取未來在中國市場的合作可能,繼續專注于開發免疫腫瘤學療法,尋求其他合作機會。

            盈利預測與投資建議

            預計 2018、2019 年 EPS分別為 0.78 元、1.03 元,對應 PE 分別為 47.0 倍、35.6 倍,維持“買入”評級。

            風險提示

            產品銷量或低于預期的風險、產品招標降價的風險、新產品獲批進度或低于預期的風險。

            6.5 李氏大藥廠(0950.HK):臨床進展最快的國內溶瘤病毒企業

            李氏大藥廠是一家結合研究主導及市場導向的生物醫藥集團,致力于在中國開發、生產及推廣專利醫藥產品。其產品涵蓋心血管、皮膚醫學、腫瘤學、婦科學、眼科學等多個不同領域,目前通過自主研發與購買引進在中國推出市場的產品共有 15 種,而其它處于不同開發階段產品亦有超過五十種,多種在研產品進入研發收獲期。

            早期布局溶瘤病毒,已獲批 III 期臨床。早在 2009 年,李氏大藥廠就與 Jennerex 合作,獲得其溶瘤病毒 JX594(Pexa-Vec)在中國大陸、香港和澳門針對肝癌和其他癌種的獨占許可。李氏大藥廠支付 Jennerex 頭款、里程碑款和上市銷售后的特許權使用費。李氏大藥廠參與 Jennerex 的全球性臨床試驗的實施,負擔 III 期臨床 15% 的費用。2014 年 Jennerex 被 Sillajen 收購,加速了 JX-594 的開發進程。2017 年 7 月,子公司兆科藥業(合肥)有限公司主導的 JX-594 在中國聯合 sorafenib 用于肝癌一線治療的 III 期臨床獲 CFDA 批準。

            7 附錄

            7.1 其他處于臨床III期溶瘤病毒產品的聯合用藥情況

            DNX-2401

            DNX-2401 是由 DNAtrix 公司開發的腺病毒載體,主要用于腦部腫瘤的治療,已經獲得 FDA 與歐盟治療惡性腦部腫瘤的孤兒藥資格和 FDA 快速通道評審資格。目前 6 個在 Clinicaltrials 注冊的臨床試驗中,有 3 個是藥物聯用的臨床試驗。2015 年,DNAtrix 與默沙東宣布開展 DNX-2401 與 Keytruda 聯合用于復發性惡性膠質瘤患者的 II 期臨床試驗。


            Toca 511

            Toca 511 是 TocaGen(TOCA,NASDAQ)開發的逆轉錄病毒載體,可以編碼前體藥物(Toca FC, 5-FC)的活化酶(胞嘧啶脫氨酶),與 Toca-FC 聯合用藥可以特異性殺傷癌細胞。該療法已獲得 FDA 的孤兒藥和突破性療法認定,與 FDA 協商加速該療法的臨床試驗,其一項治療膠質瘤的 II 期臨床試驗已經進入 III 期。Toca511 目前 6 個在 Clinicaltrials 注冊的臨床試驗中,有 4 個是藥物聯用的臨床試驗。



            JX594(Pexa-Vec)

            JX594(Pexa-Vec)最初是由 Jennerex 開發的經改造的牛痘病毒,目前 19 個在 Clinicaltrials 注冊的臨床試驗中,有 8 個是藥物聯用的臨床試驗,2015年以后開展的聯合用藥臨床試驗都是與免疫檢查點抑制劑的聯合用藥。

            Reolysin

            Reolysin 是 OncolyticsBiotech 公司開發的野生型 T3D reovirus(呼腸孤病毒),獲得 FDA 和歐洲藥品管理局授予的治療胰腺癌的孤兒藥資格。目前 25 個在 Clinicaltrials 注冊的有效的臨床試驗中,有 19 個是藥物聯用的臨床試驗。在已經完成的與化療藥物聯合用藥中取得了良好的療效。公司 2017 年公布的治療晚期轉移性乳腺癌的臨床 II 期數據中,Reolysin 與紫杉醇(Paclitaxel)聯合用藥可以有效延長患者總生存期(從 10.4 個月延長到 17.4 個月),因此獲得了 FDA 用于轉移性乳腺癌治療快速通道的指定。




            ProsAtak(AdV-tk)

            ProsAtak(AdV-tk)是 Advantagene 開發的插入胸苷激酶(Thymidine kinase, TK)的腺病毒, 除了單獨的腫瘤殺傷作用外,公司還開發了基因介導的細胞毒性免疫療法(Gene-mediatedcytotoxic immunotherapy,GMCI),AdV-tk 與前體藥物更昔洛韋(Ganciclovir)一起用藥,胸苷激酶將更昔洛韋降解為毒性的核酸類似物,起到殺傷腫瘤的作用。目前 13 個在 Clinicaltrials 注冊的臨床試驗中,有 3 個是藥物聯用的臨床試驗。在 2018 年初發表的 GMCI 療法與 PD-1 抑制劑聯合用藥的臨床前試驗中,聯合用藥可以顯著提高小鼠的生存率(聯用為 88%,單獨分別為 30% 和 50%),目前公司正準備開展與免疫檢查點抑制劑聯合用藥的臨床試驗。



            7.2 其他幾款在研靜脈注射給藥方式的溶瘤病毒產品

            JX594(Pexa-Vec)

            JX594(Pexa-Vec)最初是由 Jennerex 開發的經改造的牛痘病毒,后被 SillaJen 收購,其臨床試驗中進展最快的是針對肝癌的瘤內注射給藥,處于 III 期臨床階段。公司也在嘗試 JX-594 的靜脈注射給藥,其一項針對結直腸癌的靜脈給藥的I期臨床試驗(NCT01469611)顯示出良好的安全性和一定的療效(高劑量組有一定的疾病穩定率)。目前 3 項通過靜脈注射給藥的 JX-594 聯合用藥的 I/II 期臨床試驗正在開展。




            CAVATAK(CVA21)

            CAVATAK(CVA21)是由 Viralytics 公司開發的可以瘤內注射和靜脈注射兩種給藥方式的溶瘤病毒,其治療晚期黑色素瘤的適應癥于 2005 年獲得 FDA 孤兒藥認定,Viralytics 在 2018 年 2 月被默沙東收購。CAVATAK(CVA21)目前已完成瘤內注射給藥方式的 II 期臨床,靜脈給藥方式也顯示出良好的安全性和腫瘤感染效率,目前正在進行與免疫檢查點抑制劑的 I/II 期臨床試驗。




            MG1-MAGEA3

            MG1-MAGEA3 是由 TurnstoneBiologics 開發的經改造的可以表達腫瘤特異性抗原的 Maraba 病毒,同時具有溶瘤病毒和腫瘤疫苗的作用。Ad-MG1-MAGEA3 與 PD-1 抑制劑的聯合用藥在小鼠體內表現出良好的抗腫瘤效果,罹患三陰乳腺癌的小鼠的治愈率高達 90%。Turnstone Biologic 已經與艾伯維達成全球合作開發協議,艾伯維將獲得 Ad-MG1-MAGEA3 療法項目的全球開發及商業化權益選擇權。目前,Ad-MG1-MAGEA3 與 PD-1 抑制劑(Pembrolizumab)聯用治療非小細胞肺癌的臨床 I/II 期試驗正在進行。



            GL-ONC1(GLV-1h68)

            GL-ONC1(GLV-1h68)是由 Genelux 開發的可通過腹腔注射和靜脈注射給藥的溶瘤病毒,在已經完成靜脈注射給藥的 I 期臨床試驗中,顯示出良好的安全性和療效,與 radiation therapy 和順鉑(cisplatin)聯用治療晚期頭頸癌的 1 年無疾病進展生存率是74.4%,2 年無疾病進展生存率是 64.1%;1 年總生存率是 84.6%,2 年總生存率是 69.2%。2 年的無疾病進展生存期要比頭頸癌臨床試驗的歷史記錄(大約在 50%-60%)高了 5%-10% 左右。目前正在進行靜脈注射給藥的擴大性試驗。




            TG6002

            TG6002 是由 Transgene 開發的可通過靜脈注射給藥的敲除了 TK 和 RR 并表達 Fcu1 基因的牛痘病毒,Fcu1 可將無毒性的藥物前體 flucytosine (5-FC)轉化成有活性的化療藥5-FU (5-fluorouracil),與 5-FC 聯用可使 5-FC 在腫瘤細胞中特異性轉化成 5-FU,達到特異性殺傷腫瘤的作用。2016 年天士力與 Transgene 簽署合作協議。TG6002 在臨床前試驗中表現出很好的安全性和療效,目前與 5-FC 聯用的臨床I/II期試驗正在進行。


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