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            【西南醫藥朱國廣團隊】創新藥系列報告二:CAR-T篇

            來源:西南證券醫藥研究      發布日期:2018-04-12    瀏覽量:10833

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            投資要點

            CAR-T市場銷量預測:全球血液瘤近300億美元,中國達100億人民幣,實體瘤市場超千億。我們預計隨著安全性水平的提升和適應癥的拓展,CAR-T療法有望前移成為血液瘤前線療法,全球CAR-T細胞治療血液瘤市場或近300億美元,中國市場或達100億人民幣。同時,CAR-T在實體瘤治療方面一旦有所突破,即有望斬獲全球千億美元實體瘤市場。

            2017年為細胞免疫產業元年,海外產品上市,CFDA政策落地。2017年,美國FDA批準諾華的Kymriah和吉利德(Kite)的Yescarta上市。同年11月30日,CFDA頒布《治療用生物制品注冊受理審查指南(試行)》,指導CDE對中國CAR-T治療藥品臨床試驗申報進行受理,截至2018年4月,12家公司的15個CAR-T產品的臨床試驗申報獲得受理,其中南京傳奇已經獲得臨床批件。12月22日,《細胞治療產品研究與評價技術指導原則》正式發布,我們預測前期擁有高質量非注冊人體試驗結果的企業有望在未來2年內完成臨床試驗,最快2020年將會有CAR-T產品被批準國內上市。

            CAR-T為生物藥新貴,產業活力十足,大額投資頻現。CAR-T作為新興的生物技術,有可能完全治愈某些癌癥,成為癌癥免疫療法的生力軍。CAR-T公司不斷發掘新靶點、研究通用型療法,力圖降低成本、開拓CAR-T新適應癥,獲得更大市場份額。吉利德、新基、輝瑞、強生等傳統醫藥巨頭看好CAR-T,通過大額投資相繼進入CAR-T領域,吉利德119億美元收購CAR-T領軍公司Kite,新基90億美元收購Juno。

            中國CAR-T彎道超車,為全球產業焦點。截至2018年4月,中國有158個在Clinicaltrials上注冊的試驗,以微弱差距僅次于美國,排名全球第二,大幅領先歐洲和日本。中國公司不僅在靶向CD19、CD20的傳統CAR-T臨床試驗中成績不菲,治療新適應癥的靶向BCMA、GPC3 CAR-T研發進度也處于全球領先地位,已成為全球CAR-T產業焦點。

            投資策略與重點關注個股:參考臨床研究成果及產業化能力,我們重點推薦安科生物(300009)、復星醫藥(600196)、智飛生物(300122)和金斯瑞生物科技(1548.HK)四家上市公司。

            風險提示:藥物研發失敗風險、政策變化風險、替代療法出現的風險。



            1 CAR-T打開百億美元市場,迎十年黃金時代

            1.1白血病康復奇跡鼓舞CAR-T療法,2017年正式通過FDA“安檢”


            2010年Bill Ludwig 成為賓夕法尼亞大學第一位接受 CAR-T 細胞治療的患者。2011年,賓大在《新英格蘭醫學雜志(NEJM)》上公布了三位受試患者的臨床試驗研究結果。2012年6歲的Emily Whitehead作為全球第一個接受實驗性細胞療法的兒童,參與了賓夕法尼亞大學一項CAR-T治療兒童急性淋巴細胞白血病的研究,奇跡般獲得了新生。如今,五年過去了,原本已無藥可治的Emily依然健康地活著,儼然成了CAR-T技術的“代言人”。



            Emily接受注射的是諾華當時在研的CAR-T 產品Kymriah(tisagenlecleucel,CTL019),2017年8月30日,該藥物成為FDA批準的首款基因療法,也是全球范圍內批準的首款CAR-T療法,用于治療罹患B細胞前體急性淋巴細胞白血?。˙-ALL)的25歲以下二次或多次復發患者。另外,2017年4月諾華獲得美國FDA頒發的Kymriah用于治療復發或難治性(r/r)彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)的突破性療法認定。

            吉利德(Kite)的Yescarta(axi-cel,KTE-C19)于2017年10月18日成為FDA批準的第二款CAR-T療法,用于治療罹患特定類型的大B細胞淋巴瘤(DLBCL)成人患者,這些患者曾接受了至少兩次其他治療但沒有出現緩解,或是疾病出現復發。歐美地區DLBCL患者數量龐大,在美國,DLBCL的發病率占非霍奇金淋巴瘤的1/3,Yescarta是首款針對該疾病的CAR-T療法。




            1.2 2017年為CAR-T商業化元年,產業將迎來黃金十年

            2017年為CAR-T獲批元年。目前CAR-T細胞產品的市場滲透率較低,但隨著新適應癥的開拓、基于良好的安全性數據前移至抗癌更前線,我們預計CAR-T產業將迎來十年的高速增長期。

            1.2.1 在研血液瘤適應癥全球銷量或近300億美元

            結合Cancer Statistics 2010年到2018年公布的美國血液瘤年新增患者人數,假設未來十年內新增患者人數仍延續2010到2018年的增長趨勢,淋巴瘤、骨髓瘤、白血病的新發增速分別為1%、4%、4%。

            參考上市CAR-T Kymriah和Yescarta,單人單次輸注費用分別為47.5萬美元和37.3萬美元。我們綜合考慮CAR-T的研發、生產、質控、物流成本,適用患者的數量,現有CAR-T產品的定價,二線療法的定價,患者年齡以及CAR-T療效,我們認為美國CAR-T平均單人單次輸注費用為35萬美金。




            由于前20大抗腫瘤藥的全球銷量是美國銷量的1.75倍,所以我們認為全球血液瘤市場是美國市場的1.75倍。依據上述假設,我們預計2027年全球血液瘤CAR-T銷售額可達278億美元。其中白血病91億美元,骨髓瘤58億美元,淋巴瘤129億美元。詳細預測計算過程請見正文后附表。




            1.2.2 在研血液瘤適應癥中國市場達百億人民幣

            以《Cancer Statistics in China 2015》中2015年中國血液瘤新增患者人數為基礎數據,參考美國淋巴瘤、骨髓瘤、白血病新發患者數年增速約1%、4%、4%。

            與海外相比,中國CAR-T研發成本低,血液瘤患者人數多,綜合考慮國內CAR-T的研發、生產、質控、物流成本,適用患者人數,二線療法的定價,患者年齡以及CAR-T療效,我們認為國內CAR-T的平均價格為20萬人民幣。

            我們預測2027年CAR-T血液瘤中國市場為100億人民幣,其中白血病38億人民幣,骨髓瘤6億人民幣,淋巴瘤55億人民幣。詳細預測計算過程請見正文后附表。

            由于中國CAR-T起步較晚,預計整體上市時間在美國之后,但接下來十年毫無疑問會是CAR-T產業的黃金十年。我們預計2020年國產CAR-T會上市銷售。



            1.3適應癥拓展+療法前移至前線,CAR-T將攫取更大市場份額

            CAR-T是腫瘤免疫療法未來的發展趨勢。血液瘤市場容量不容小覷,如果在維持緩解率的基礎上,進一步提高安全性水平,CAR-T將有望提至更前線,攫取更大的血液瘤市場份額。

            全球一流CAR-T研發藥企在技術突破創新和擴大市場規模上都制定了一系列計劃:

            在技術突破創新方面:研發藥企積極探索新靶點、適應癥、共刺激域(CD28/4-1BB)以及病毒轉染技術(逆轉錄病毒轉染/慢病毒轉染),研發二代、三代CAR-T;

            在擴大市場規模方面:開辟海外市場,開展二/三線治療血液瘤臨床試驗等。

            迄今最長CAR-T治療隨訪數據支持CAR-T提至更前線

            2018年1月,紀念斯隆·凱特琳癌癥研究中心(MSKCC)在《新英格蘭醫學雜志(NEJM)》上披露了最新研究成果:利用19-28zCAR-T對53名成人難治性復發性B細胞急性淋巴細胞白血?。˙-ALL)患者進行了臨床試驗,并進行了為期五年半的隨訪,結果顯示完全緩解率為83%,中位生存期12.9個月。

            更重要的是,治療前疾病負荷較輕(異常增生的原始細胞<5%)的患者中,CAR-T治療有效率更加顯著,中位生存期達到了20.1個月,超過1/3(35%)疾病負荷較輕的患者在被確診五年之后仍然存活,這意味著ALL是有可能被治愈的。文章作者Jae Park博士明確表示“CAR-T未來有望成為一線療法,而不是歷經失敗最后的希望?!?br />
            探索靶點上的技術突破是CAR-T擴展適應癥的最重要因素

            目前,治療血液瘤的靶點至少有16個,其中CD19、BCMA、CD20、CD22、CD30、CD33、CD38、CD123、CD138、Lewis Y是臨床試驗中的常用靶點。



            1.3.1 翹楚靶點CD19成績斐然,尚有成長空間

            CD19作為目前治療血液瘤最成熟的靶點,深受海內外藥企的青睞。目前兩款獲批CAR-T皆為CD19靶點,諾華、Gilead(Kite)、CELG(Juno)、Cellectis等全球細胞治療龍頭公司都布局了CD19 CAR-T管線。截至2017年7月,中國在ClinicalTrials注冊了121個CAR-T臨床試驗,其中57個是以CD19為靶點。



            新型CD19 CAR-T潛力巨大:藥效提升、成本降低。大量臨床試驗數據顯示CD19 CAR-T細胞治療急性白血病及淋巴瘤有很強療效,減輕不良反應是未來廣泛應用CD19 CAR-T細胞的關鍵。為增強有效性、保證安全性、降低生產成本,CD19 CAR-T目前正經歷一系列改良和升級:

            第二代CD19 CAR-T將更加安全。加入自殺開關,控制腫瘤微環境中T細胞濃度,防止CAR-T持續作用下產生細胞因子釋放綜合征。

            第三代CD19 CAR-T將具有更強的特異性。通過聯合刺激等辦法,解決異質性問題,提高CAR-T對腫瘤細胞的腫瘤識別度。

            第四代CD19 CAR-T將可實現自動化批量生產,生產成本將大大降低。通過多能干細胞誘導獲得通用型CAR-T,以工業級的標準進行提前制備,并且不受患者自身T細胞質量的影響。



            1.3.2 多發性骨髓瘤空白市場吸引CAR-T巨頭追捧BCMA靶點

            多發性骨髓瘤(MM)屬于第二常見的惡性血液腫瘤。目前MM還是一種基本無法治愈的疾病,只能延長患者的生存期,而CD19靶點卻幾乎不在MM腫瘤細胞上表達。此時BCMA靶點作為一種極為重要的B細胞生物標志物,它的RNA只在多發性骨髓瘤細胞中高度表達,因此BCMA是一個非常重要的免疫療法靶點。

            近期,以BCMA為靶點的CAR-T療法報道出一系列可喜的數據,使得BCMA CAR-T瞬間成為焦點。BCMA靶點的數據表現優異,其治療適應癥與CD19不同,且目前還沒有靶向BCMA的CAR-T療法獲得FDA審批,吸引了眾多公司挖掘這一空白市場。



            BCMA CAR-T初步研究獲可喜成績

            以CD19靶點為基礎的CAR-T 三巨頭——諾華、吉利德(Kite)、CELG(Juno),已經開始了BCMA靶點的研發,并紛紛進入了I期臨床。新晉黑馬Bluebird、Poseida都在發力BCMA靶點。中國的南京傳奇也躋身全球頂尖技術行列,以BCMA為靶點的CAR-T療法已獲CFDA新藥研究申請受理,并獲強生首付款3.5億美元共同研發及開拓全球市場。



            1.4 CAR-T有望實現技術突破,或斬獲千億美元實體瘤市場

            考慮到CAR-T靶點對應的實體瘤適應癥廣泛,且可與化療手術等傳統療法結合使用防范腫瘤的復發與轉移。一旦CAR-T治療實體瘤在技術上有所突破,即有望斬獲千億美元實體瘤市場。諾華和 Gilead(Kite)正在研究實體瘤CAR-T,一些初創公司比如比利時的 Celyad 和休斯敦的 Bellicum Pharmaceuticals 也在研究實體瘤CAR-T。Celyad在進行結腸直腸癌CAR-T試驗,Bellicum正在進行胰腺腫瘤CAR-T試驗,預計2018年會有初步結果。由于CAR-T在治療實體瘤方面還存在一定的技術桎梏,預計不會很快在臨床上應用。

            1.4.1 CAR-T治療實體瘤適用靶點種類眾多

            截至目前為止,臨床在研的CAR-T項目涉及靶點至少45個,其中針對實體瘤的靶點約為33個(部分靶點與血液瘤重合)。主要實體瘤靶點有磷脂酰肌醇蛋白聚糖(GPC3),間皮素(mesothelin),表皮生長因子受體(EGFR),上皮細胞粘附因子(EpCAM)。




            1.4.2努力限制“脫靶”毒性,實體瘤試驗研究熱情高漲

            CAR-T治療實體瘤的難點在于多數實體瘤靶點在正常組織細胞中也同樣存在,很容易出現“脫靶效應”,學界和生物創新藥公司正設法從兩個方面限制脫靶毒性:一是靶向組織外,腫瘤微環境局部給藥;二是發掘只有腫瘤細胞具備但在健康組織中不存在的靶點。

            世界各國已經發表了許多關于CAR-T細胞治療實體瘤的初步報告,這些試驗還需要更大的樣本容量和更長的隨訪時間來獲得更多試驗數據。



            在眾多靶點中EGFRvIII被認為是CAR-T治療實體瘤最有希望的靶點,因為該靶點被發現只存在于腫瘤環境中,并且在膠質母細胞瘤上高度表達,一些靶向EGFRvIII的CAR-T已進入了臨床試驗階段。

            中國也涌現了一批有代表性的臨床機構和生物制藥公司推進CAR-T治療實體瘤的臨床試驗。



            2 海外CAR-T產品集中獲批風頭正盛

            2.1 CAR-T三大全球標桿企業競爭格局轉變


            CELG(Juno)、諾華、Gilead(Kite)曾是CAR-T產業的三大巨頭。在初期,由三家著名醫學研發機構聯合建成的Juno最被資本界看好。首輪融資近兩億美元,創造了CAR-T生物制藥公司的融資神話,其管線研發進程一路領先。但由于其領軍在研藥物JCAR015臨床試驗先后導致五名患者死于腦水腫,Juno于2017年3月正式宣布放棄處于臨床二期的JCAR015項目,使其失去首批上市的競爭機會,掉出CAR-T第一梯隊。

            CAR-T三巨頭現有競爭格局:2017年下半年,諾華和Kite的CAR-T產品已通過FDA的審批上市,成功領跑;Juno將重心轉移到Liso-cel(JCAR017)和JCARH125(計劃開展聯用Gamma Secretase抑制劑靶向BCMA CAR-T試驗)上,已失去了與諾華、Gilead(Kite)爭奪市場容量的先發優勢,但是Juno技術積累依舊深厚,現被Celgene收購。

            2.1.1諾華拓展Kymriah適應癥,力求打開新市場

            諾華(Norvatis)是首家有CAR-T產品獲批的公司,也是第一家用CAR-T進行全球臨床試驗的公司。2012年諾華與賓夕法尼亞大學(U Penn)合作研發并斥資2000萬自建了一所高級細胞治療中心,開始CAR-T治療血液瘤方面的研究。



            擁有首個上市CAR-T產品的公司。2017年8月30日,全球首個靶向CD19治療25歲以下急性淋巴細胞白血?。ˋLL)的CAR-T產品經FDA審批在美正式上市。

            潛力在研靶點眾多。諾華擁有包括CTL119、CD19 CAR-T、CTL019在內的靶向CD19的在研CAR-T產品,以及用于治療AML的CD123 CAR-T、治療實體瘤的間皮素CAR-T、治療多發性骨髓瘤的BCMA CAR-T和治療膠質母細胞瘤的EGFRvIII CAR-T。

            具備規模生產能力。諾華在新澤西的Morris Plains建立GMP細胞制備工廠17000平方米,生產規模遠超同水平細胞免疫公司,臨床研究期間共生產超過250個批次。

            已獲得醫保支持。諾華已經與美國聯邦醫療保險和醫療補助服務中心達成協議,聯邦醫療保險支付方將覆蓋患者一個月以內Kymriah治療費用,具體支付費用按單次注射一個月后效果支付。



            諾華在2017年12月亞特蘭大召開的第59屆美國血液病學會(ASH)年會上發布了上市CAR-T產品Kymriah治療新適應癥r/r DLBCL的試驗結果:客觀緩解率高、維持緩解能力出色。從上表中可看出,諾華的這款CAR-T的ORR=53%,CR=40%,并且可以長時間維持緩解(單次輸注3個月后ORR=38%,6個月后ORR=37%)。Kymriah具備長期緩解這種高致死率血癌的能力,并且具備相對出色的安全性。



            針對同一適應癥r/r DLBCL,諾華的試驗數據雖不及Gilead(Kite)獲批CAR-T產品Yescarta Zuma-1的延長試驗數據結果,但是日后一旦成功拓展Kymriah適應癥,諾華不僅擁有美國ALL市場,還將瓜分Gilead現有的美國DLBCL市場。長期來看,諾華和Gilead在NHL市場上必然會出現直接競爭關系。

            2.1.2 Gilead(Kite)完善Yescarta,顯著延長患者生存期

            Gilead(Kite)與美國國家癌癥研究所(NCI)與美國國立衛生研究院(NIH)都建立了廣泛的合作關系。其主要研發產品有CAR-T與TCR-T兩個系列,其中CAR-T細胞制品Yescarta已獲批上市。



            擁有美國首個治療DLBCL的CAR-T產品。2017年10月18日,諾華CAR-T獲批不足兩個月,Gilead Yescarta作為全球首個治療r/r DLBCL的CD19 CAR-T產品經FDA審批在美正式上市。

            聯合治療或成技術突破新趨勢。Kite Pharma與羅氏協議合作,利用羅氏的PD-L1抑制劑atezolizumab增強KTE-C19的活性,以獲得更好的治療效果。

            治療效果顯現,口碑良好。Yescarta自10月份獲批上市不足兩月,美國已有6位DLBCL晚期患者接受CAR-T自體T細胞輸注治療,目前正在進行有效性觀察未出現嚴重不良反應。據授權配發Yescarta的18家美國醫院統計,等候CAR-T治療的患者已有200余位。



            ZUMA-1的長期隨訪數據證實Yescarta的療效顯著(ORR=82%,CR=58%)且持續緩解時間長(單次注射一年后ORR=42%,PFS=15.4個月)。這些在傳統治療下只能生存6個月的DLBCL晚期患者,在接受Yescarta治療一年后仍有一半以上患者存活,中位生存期預計15.4個月。

            2.1.3 Liso-cel為潛在Best in Class,或助新基(Juno)走出失敗陰霾


            Juno Therapeutics, Inc是一家主要研發CAR-T和TCR-T細胞療法的小型生物制藥公司,原細胞療法三巨頭之一(JCAR015夭折之前)。在該領域,CELG(Juno)多次開發出具有顛覆性的創新藥物,如今領軍在研藥物Liso-cel(JCAR017)有望憑借卓越的安全性成為潛在best-in-class,以90億美元價格被Celgene收購。



            明星產品JCAR017臨床數據出挑。單次輸注3個月后,15名采用高劑量JCAR017治療的患者中,11名完全緩解(CR=74%),安全性得到很大改善。JCAR017已獲得美國食品和藥物管理局(FDA)授予治療r/r侵襲性大B細胞NHL的突破性藥物資格,同時該藥也被歐洲藥品管理局(EMA)授予治療r/r彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)PRIME資格。

            同研發和臨床機構密切合作:1)同臨床機構合作:Juno自成立伊始就是媒體和資本市場的寵兒,被認為是腫瘤免疫療法的領跑者,和知名的紀念斯隆-凱特林癌癥研究中心、弗雷德?哈金森癌癥研究中心以及西雅圖兒童醫院三家機構均有合作。明星藥物JCAR017在八家研究機構/醫院/大學均設有臨床試驗點,針對NHL患者開展多中心實驗;2)同研發機構合作:與CELG,FATE和EDIT均建立了合作關系。2016年4月,Juno與藥明康德成立藥明巨諾,合作開發CAR-T技術,借助藥明康德的研發平臺和中國市場,有望打造中國領先的細胞治療公司;3)2018年1月,以90億美元價格被Celgene收購,這是CAR-T行業中繼Gilead收購Kite后又一大額并購事件。



            Juno和Celgene合作的多中心1期臨床試驗,測試了Liso-cel(JCAR017)的安全性、藥代動力學以及抗腫瘤效果。傳統療法治療下安全性風險極高、預后極差的彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)患者,接受CAR-T療法單次注射3個月后ORR=74%,CR=68%。高劑量核心組的安全性數據尤其出眾,無細胞因子擴散綜合征病例,注射6個月后14名患者中僅一名受試患者出現神經毒性不良反應。

            Liso-cel最新的安全性和耐受性數據展示了JCAR017潛在同類最佳(best-in-class)的潛力。該藥已獲得了美國食品和藥物管理局(FDA)授予治療r/r侵襲性大B細胞NHL的突破性療法認證,同時也被歐洲藥品管理局(EMA)授予治療r/r彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)PRIME資格。

            2.2新適應癥成CAR-T新秀決斗場—Bluebird和南京傳奇

            隨著臨床數據逐步披露,BCMA靶點成為近期CAR-T研發最大亮點。

            Bluebird和南京傳奇的競爭格局:新基以一線療法和三線療法占據半數以上MM市場,2013年投資Bluebird CAR-T產品逾十億美元。強生擁有MM的一、四線療法藥物,2017年12月以3.5億美元首期付款攜手南京傳奇在全球范圍內開發、銷售南京傳奇在研新藥LCAR-B38M。至此,強生、南京傳奇以及新基、Bluebird在全球爭奪MM市場的序幕正式拉開。有強生和新基的加持,我們預計未來Bluebird的bb2121、bb21217和南京傳奇的LCAR-B38M將成為CAR-T治療MM的領軍產品。

            我們預測Bluebird bb2121用于四線治療MM最快在2020年上市。雖然2017年年底南京傳奇的LCAR-B38M的臨床試驗申請才獲CDE受理,但是公司前期積累了大量優質臨床試驗數據(ORR=98%),研發周期有望縮短??紤]中美受試患者招募效率的差異,我們預計南京傳奇有望最快于2020年完成確認性臨床試驗并獲批國內上市。在強生的助推下,LCAR-B38M將有望在MM全球市場占據領先優勢。

            Bluebird Bio是一家位于美國麻省的生物制藥公司。2015 年 6 月,Bluebirdbio 與 Celgene 開始了在三年期內專注于開發以 B 細胞成熟抗原 (BCMA) 為靶點的產品候選物的合作研發。如今的Bluebird已經占據了BCMA CAR-T研發領域的領導地位。

            試驗計劃:提線+加強療效。我們預計Bluebird將在2018年完成bb2121一期試驗,開展bb2121四線治療MM的二期試驗以及三線治療MM的一期試驗。2018年還將繼續推進bb21217一期臨床試驗。



            特色靶點CAR-T,有望首批進入MM市場。目前,CD19 CAR-T的適應癥包括B細胞白血病和非霍奇金淋巴瘤,但是對多發性骨髓瘤的治療效果卻不明顯。海內外細胞免疫公司的資源主要集中在CD19靶點的研究上,市場上還沒有有效治療MM的CAR-T。然而BCMA是治療MM的理想靶點,Bluebird在該領域處于國際一流水平,有望首批進入MM市場。

            試驗數據受到廣泛關注和認可。bb2121憑借優異的一期有效性和安全性數據,獲得了美國FDA頒發的突破性療法認定和歐洲藥品管理局(EMA)授予的PRIME資格。

            基于獨特CAR-T構造,具備出色的安全性。bb2121整個臨床試驗中,沒有出現劑量限制性毒性。



            如果現階段末線受試患者招募順利,BLUE將實現2018年的試驗計劃:開展bb2121三線治療。2018年的試驗計劃對bb2121試驗的安全性而言是一個巨大的挑戰,這也體現了BLUE對現有試驗成果和研發制造過程的信心。

            2.3 異體回輸CAR-T或異軍突起占據技術高地

            Cellectis 通過利用公司專有的Talen 基因編輯技術開發同種異體CAR-T,直接將來源于非患者供體的 T 細胞進行改造用于多個患者的治療。該方法與自體移植 (autologous) 方法不同,自體回輸CAR-T是改造患者的T細胞用于患者自身腫瘤的治療,包括諾華、Gilead(Kite) 和 CELG(Juno) 在內的 CAR-T 行業第一梯隊均采用的是自體移植方法。若這一技術得到廣泛的開發和應用,CAR-T領域將迎來巨大變革。

            自體移植與異體移植CAR-T競爭格局:

            若異體CAR-T研發成功,抽取一份健康捐贈者的T細胞,即可制備500份CAR-T制品,成本將極大程度降低,單例治療價格可能下降到 5-10 萬美金,生產效率也會大幅提升,CAR-T 療法領域也將迎來變革。

            我們預測在白血病領域異體CAR-T機遇與挑戰并存。在CAR-T研發領域,通用型CAR-T技術壁壘高,少數幾個研發通用型CAR-T的公司(如Endocyte)在技術和審批進度上都不足以與Cellectis競爭。但異體CAR-T若想在白血病市場上戰勝諾華,還需克服嚴重的不良副作用,以現有的產品安全性指標來看,我們預計完善異體CAR-T將是一個長期的過程。



            Cellectis在2017年12月ASH大會公布了UCART19治療兒童ALL一期試驗的最新臨床結果:有效性數據良好CR=83%,但是UCART19存在很大的安全性風險:71%的受試患者發生了細胞因子釋放綜合征,一人在注射15天后死于神經毒性不良反應。Cellectis的UCART38一期試驗也出現兩位患者在注射后死亡,但是UCART19和UCART38試驗中三位患者都不是死于移植抗宿主病,說明:1)到目前為止同種異體T細胞移植技術是具備可行性的;2)Cellectis還要完善1期試驗,確定最適劑量,提高試驗安全性指標。

            綜合分析UCART38和UCART19一期試驗安全性和有效性數據,在治療兒童ALL這一適應癥上,Cellectis距其競爭對手諾華還有很大差距,但是 Cellectis 異體 CAR-T 療法生產更快、來源更廣、成本更低。UCART作為細胞免疫產業異體技術的突破,前景仍然十分光明。

            3 中國CAR-T進入黃金時代:政策變革+技術突破

            3.1中國政策瓶頸已無,行業迎來重生


            2009年國家衛生部發布一系列政策,免疫細胞療法被列入第三類醫療技術加以規范,2011年、2012年被納入國家重點支持和發展產業。但是在2016年5月,因魏則西事件全面叫停,同年12月《細胞制品研究與評價技術指導原則(征求意見稿)》頒布,CFDA加快了生物細胞類制品改革的步伐。至2017年11月,在《治療用生物制品注冊受理審查指南(試行)》的指導下,中國CAR-T治療藥品臨床試驗申報開始受理,國內CAR-T公司臨床進度競賽正式開始。



            2017年12月22日,《細胞治療產品研究與評價技術指導原則》正式發布。指導原則特別對安全性研究、致瘤性/致癌性研究、質量控制、生產過程等事項做出了解釋及要求,彰顯CFDA對于細胞治療安全性的審慎態度。

            《細胞治療產品研究與評價技術指導原則》試驗要求與美國FDA類似,兼具中國現階段特點,極大利好在研項目:1)臨床試驗設計與美國FDA政策相似:解讀中第14條表示細胞治療臨床試驗設計與傳統臨床試驗不同,可分為早期臨床試驗階段和確證性臨床試驗階段,這將極大減少臨床試驗所需時間;2)結合中國實際情況:解讀中第12、13條表示可以有條件地免除非臨床試驗、接受非注冊臨床試驗數據,這將極大加速我國細胞治療產品的上市步伐。因為目前中國很多在研細胞治療項目為已開展人體實驗的非注冊臨床試驗,如果臨床數據可以被有條件采納,并豁免部分非臨床試驗,這將大大提前國內在研細胞治療產品的上市日程。

            此次政策的主要獲益項目包括干細胞治療、免疫細胞治療和基因編輯。目前,CAR-T細胞治療在中國的臨床研究數目居全球第二,作為中國與國際差距最小的生物技術之一,我們預計CAR-T項目在此政策中獲益最多。

            3.2首批臨床試驗獲受理,CAR-T將迎來新藥研究申請獲批潮




            國內CAR-T制品迎來新藥研究申請獲批潮?!吨委熡蒙镏破纷允芾韺彶橹改希ㄔ囆校?1月底發布,一個多月內五個CAR-T藥品相繼獲得了新藥研究申請審批受理。2017年12月11日,金斯瑞子公司南京傳奇靶向BCMA新藥研究申請獲CDE受理,成為國內首個獲受理的CAR-T項目;截止2018年4月2日,銀河生物、恒潤達生、科濟生物、博生吉安科、明聚生物、優卡迪生物、藝妙 醫療等11家公司的14個靶向CD19新藥研究申請也相繼獲得了CDE受理。

            其中,只有金斯瑞一家獲得了臨床批件,銀河生物、恒潤達生、科濟生物于2018年1月29日擬被納入國家食藥監總局CDE官網新的優先審評的名單,并于2018年3月12日獲批臨床。其他CAR-T制品尚未開始審評或仍處在審評進程當中。我們預測已開展高質量非注冊人體試驗的企業有望在未來2年內完成臨床試驗,最快2020年將會有CAR-T產品被批準國內上市。

            3.3中國CAR-T研究項目為歐洲兩倍,僅次美國位居世界第二

            截至2018年4月,在Clinicaltrials上注冊過的中國CAR-T細胞產品的研究項目共158個,超過歐洲兩倍,僅次于美國試驗項目166個,位居全球第二。



            自2016年12月起,CFDA加速生物細胞制品審批政策的落地,以金斯瑞,安科生物,復星醫藥為代表的中國創新藥企業對細胞免疫療法研發熱情高漲。中國CAR-T在吸取海外經驗與教訓的基礎上模仿創新,后發優勢明顯,近年來飛速發展,研發項目在質量、數量上躋身國際第一梯隊。

            2017年12月,強生旗下楊森支付金斯瑞子公司南京傳奇3.5億美元先期資金,獲得在全球共同開發和推廣LCAR-B38M的許可,2018年1月,博生吉安科與德國美天旎簽署合作備忘錄。我們認為,這只是全球合作競爭的開始,未來將有更多此類全面互贏合作開發在中國的CAR-T領域展開。

            4 CAR-T成就細胞免疫時代傳奇


            嵌合抗原受體T細胞(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy,CAR-T)能夠在識別腫瘤細胞表面抗原的同時激活T細胞增殖和殺傷能力。這種CAR-T細胞可以在實驗室中大量培養,之后回輸患者體內以殺滅腫瘤細胞。具有更高的腫瘤免疫特異性,能對腫瘤細胞產生長期的特異性免疫作用。



            CAR-T治療流程包括分離、修飾、擴增、回輸、監控五個步驟,從提取患者細胞到CAR-T細胞回輸進患者體內大約需要大約3周左右:

            分離:從癌癥病人血液中分離出免疫T細胞。

            修飾:用基因工程技術給T細胞加入一個能識別腫瘤細胞并且同時激活T細胞的嵌合抗體,即制備CAR-T細胞。

            擴增:體外培養,大量擴增CAR-T細胞。

            回輸:把擴增好的CAR-T細胞回輸到病人體內。

            監控:嚴密監護病人,控制不良反應。

            4.1過繼細胞療法歷經30余年研究,集大成者CAR-T進入收獲期

            腫瘤免疫治療是指通過免疫系統達到對抗癌癥目的的一種生物學治療方式,是手術、化療、放療之外最有前景的新型腫瘤治療模式。腫瘤免疫療法的治療目的是為了激發并增強機體的免疫功能,增強腫瘤微環境內的抗腫瘤免疫力,以達到控制并殺滅腫瘤的作用。

            歷經30多年的研究,ACT療法共經歷了6個代次。免疫細胞按研發時序包括淋巴因子活化殺傷細胞(lymphokine activated killer cells,LAK)、腫瘤浸潤淋巴細胞(tumor infiltrating lymphocyte,TIL)、細胞因子誘導殺傷細胞(cytokine-induced killer,CIK)、自然殺傷細胞(natural killer cell,NK)、細胞毒性T淋巴細胞(cytotoxic lymphocyte,CTL)、樹突細胞(dendritic cell,DC)、樹突細胞-細胞因子誘導殺傷細胞(dendritic cells-cytokine induced killer,DC-CIK)、CAR-T、T細胞抗原受體(T cell receptor, TCR)。



            相比于其他ACT療法,CAR-T具備高度特異性和親和力。CAR-T突破了TIL、eTCR的技術瓶頸,具備許多獨有的臨床治療優秀特質,因此受到細胞免疫領域的廣泛關注。



            TIL、TCR、CAR存在很多共性,比如三種療法都是采取免疫細胞自體回輸,正式治療前都需要去除淋巴細胞,治療過程中都不需要做干細胞衍生。但是,CAR-T細胞在臨床治療上的優勢可以從與TIL和TCR的差異性表現出來:

            CAR-T細胞不受MHC限制,臨床應用首選


            TIL和TCR需要特定的主要組織相容性復合體(MHC)與患者的免疫類型匹配,因此該療法在臨床應用上受到一定程度的限制。CAR-T克服了MHC限制性,從而更有效地殺傷具備抗原特異性的腫瘤細胞,更適合臨床研究與應用。同時,由于不依賴MHC分子,減少了由于腫瘤降低MHC分子表達而造成的免疫逃逸。

            CAR-T細胞使用劑量比TIL、TCR下降2-3個數量級,培養時間大幅縮短

            由于CA R-T細胞治療靶點明確,具有高度識別腫瘤表面抗原的特異性,同時克服了MHC限制性,從而在同樣的治療效果下,單次輸注只需要1000萬-1億的細胞數量,遠遠少于TCR10億-100億/TIL100億-1500億的細胞輸注量。同等治療效果下將T細胞體外培育周期縮短至2周,大幅節約了時間成本。

            CAR-T細胞兼具高速擴增性和存續持久性

            床數據表明T細胞的擴增與持續期是CAR-T治療中獲得腫瘤有效清除的關鍵因素?;剌數腡細胞有擴增能力,能夠持續存在,并且對腫瘤細胞具有記憶性。

            在癌癥治療領域,CAR-T已經取得矚目成績并且還有很大上升空間

            CAR-T細胞療法的新靶點、新適應癥還在不斷拓展中,在克服不良反應和治療實體瘤方面也已經有了新進展。

            4.2 CAR-T細胞療法從第一代到第三代的飛躍

            1989年,以色列Zelig Eshhar教授在PNAS上開創性地將識別腫瘤相關抗原(TAA)的抗體用基因工程的方法人為地表達在T細胞表面,使得T細胞獲得兩個新的特征:第一是不受MHC限制,第二是T細胞具備類似抗體識別抗原的能力。30年來CAR-T經過三代演進:第一代只有T細胞刺激因子,沒有共刺激因子;第二代只有單個共刺激因子;第三代則擁有兩個共刺激因子,對CAR的有效性有顯著提高。



            第一代CAR由識別腫瘤表面抗原的單鏈抗體(single chain fragment variable,scFv)和免疫受體酪氨酸活化基序(immunoreceptor tyrosine-based activation motifs,ITAM,通常為CD3-ζ和FcεRIγ)組成。早期的實驗證明了CAR-T的可行性,然而第一代CAR只能引起短暫的T細胞增殖和較低的細胞因子分泌,不能提供長時間的T細胞擴增信號和持續的體內抗腫瘤效應。依照T細胞活化的雙信號學說,T細胞的激活和增殖需要共刺激信號;第二代、第三代CAR引入了共刺激分子信號序列(costimulatory molecule,CM),旨在提高T細胞的細胞毒活性、增殖性與存活時間,促進細胞因子的釋放。

            5 CAR-T儲運、生產、產業化模式初具雛形

            作為一種高端定制細胞療法,CAR-T的技術門檻不僅存在于研發階段,對生產存儲和臨床應用也有極高的要求。只有保證高質量的生產運輸和臨床應用,才能使癌癥患者獲得最佳治療,CAR-T公司才能將技術轉化成企業利潤。

            5.1以確保CAR-T產品質量為核心,規范生產工藝及存儲運輸

            由于短期內尚無法制備通用型CAR-T,已獲批的CAR-T都是依賴自體轉導的細胞產品,所以每個患者所需CAR-T制品都要進行單批次生產,每一批次CAR-T制品的生產都需要從患者T細胞抽取開始。決定這一療法能否被廣泛接受的主要因素包括CAR-T療法的安全性、有效性和標準化。制備過程中,血液收集、T細胞分離和獲取、病毒制備、CAR-T生產、保存等技術的標準化要求都會影響產品質量。

            5.1.1細胞制品放行檢測——質控檢測至關重要

            CAR-T車間一般包括生產單元、儲存單元、質控檢測單元等,其中最重要的環節就是質控監測。CAR-T細胞單一批次生產成本約1.5萬美元,而分析質控成本則可高達5萬美元,對CAR-T細胞制品分析質控主要監控五個方面:效價、轉染效率、鑒別、T細胞亞群、安全性。

            效價監控:檢測T細胞的激活程度。

            轉染效率監控:檢測質??截悢担╒CN/cell)和CAR表達水平。

            鑒別:保證CAR-T細胞制品源于患者自身T細胞。

            T細胞亞群監控:T細胞也包含不同亞群,如CD4 T細胞、CD8 T細胞、記憶性T細胞等,具備不同的生物學功能。CAR-T的每一生產批次都要檢測T細胞亞群組成比例。

            安全性監控:主要是圍繞慢病毒載體的安全性考量,也包括常規的內毒素、支原體和無菌檢測。

            由于細胞制品是活細胞,必須在盡可能短的時間內完成抽血、分離、激活、轉染、擴增、制劑、放行、冷藏、運輸和給藥,不能像傳統進口藥一樣直接在美國生產后轉運到中國,因此中國的CAR-T細胞生產商必須建立自己的生產質量管理體系,這種需求也催生了國內細胞產業化生產的發展,國內CAR-T細胞產品的藥品生產質量管理規范(GMP)認證在向歐美標準看齊,許多研發企業已經建造了符合GMP標準的細胞制備中心:



            5.1.2 CAR-T產業鏈依賴可靠的冷鏈物流服務

            從提取T細胞到最終給患者回輸自體CAR-T細胞,通常需要3周時間。T細胞需要先從醫院運輸到藥廠的生產中心,經過基因改造、擴增、質控、質檢放行,再把合格的CAR-T細胞運輸回醫院。

            CAR-T是一種活細胞藥物,相比傳統藥物對整個儲存運輸條件提出了更高的要求,否則一旦出現細胞死亡或者活力降低,不僅損失了治療費用,更耽誤了患者的治療時機,因此冷鏈運輸以及低溫存儲在這一過程中扮演著不可或缺的角色。同時,由于CAR-T的未來商業模式很可能是一中心覆蓋多區域,細胞冷鏈物流就顯得更為重要。冷凍儲運生命活性物質的核心工作包括運營維護、設備校準、液氮計量沖注、真空檢測、質檢品控、運前復檢、途中全程監控、數據采集儲存、途中意外管理等等。

            海外CAR-T現有物流方式:

            1)CryoPort公司專門為生物活性物質提供整套的國際冷鏈物流服務。諾華、Gilead(Kite)、Bluebird、Bellicum等CAR-T公司紛紛與低溫物流公司CryoPort建立了合作關系;

            2)部分CAR-T公司擁有內部物流團隊,這種自給自足的物流方式缺乏專業性,最終通常被冷鏈物流公司吸收整合。

            5.2 CAR-T產業利潤預計將向少數廠商及醫院富集

            隨著國內CAR-T制品政策落地以及臨床試驗的有效性初步展現,大量藥企甚至非藥企爭相布局,但是由于臨床應用CAR-T細胞治療癌癥對制備技術和醫療資源有很高的門檻,所以具備生產能力的廠商和具備治療經驗的醫院數量將十分有限。

            5.2.1 CAR-T為高端C to B定制療法, 工藝制備難度將提高廠商進入門檻

            CAR-T療法屬于技術導向型C to B高端定制療法。在制備方面存在很高的技術壁壘,掌握CAR-T生產技術的廠商數量十分有限:

            1)每個患者的CAR-T細胞制品都要進行單批次生產,廠商要根據不同患者的適應癥和病程進行個性化治療,同時保證細胞制品的安全性、質量及批次穩定性;

            2)體外培育殺瘤活性好、增殖能力高具備特異性免疫的自體T細胞,對CAR-T細胞制備的成功率提出了很高的要求;

            3)CAR基因通過病毒質粒轉染整合到T細胞基因中,轉染效率會嚴重影響CAR-T細胞產品質量,病毒轉染技術難度較大。

            5.2.2 渠道資源預計將集中于三級醫院

            CAR-T細胞療法的渠道資源將主要集中在三級甲等醫院。提供CAR-T細胞醫療服務的醫院數量受臨床使用難度、患者自發選擇和有限的適應癥數量三方面的限制:

            從醫療機構出發,技術門檻高

            作為癌癥治療的新方法,CAR-T還存在許多諸如神經毒性、細胞因子釋放綜合征在內的安全性風險,個別病例不良反應高達3-4級,這要求醫院對不良反應有較好的監控能力;CAR-T細胞療法現階段處于末線治療,適用病人多為病情危機的干細胞移植復發患者,無法等待多個細胞制備周期(一般>2周),需要醫院提供優異的醫療資源保證單次治療的成功率。醫院方面若要保證高質量的治療水平和監控水平,就需要大量具有專業知識和相關臨床經驗的醫生,全國能夠滿足這些高技術門檻的優質醫療資源主要集中在三級甲等醫院。

            從患者角度出發,青睞知名醫院

            因腫瘤疾病致死率極高且治療費用不菲,在經濟能力允許范圍內,患者多傾向于前往醫療資源豐富的知名三級甲等醫院更受患者青睞。

            5.3 星狀雙模式并存——中國CAR-T未來商業模式預測

            我們預測CAR-T療法的未來商業化(即生產廠商對癌癥中心的供給關系和地理位置)可能存在五種模式。



            5.3.1 美國現有CAR-T商業模式——星狀模式

            星狀模式是指由一個生產中心提供治療細胞的供應服務,接受CAR-T細胞供應的癌癥中心呈星狀分布在全國范圍內。



            截至2018年1月,諾華以單一生產中心向全國33家癌癥治療中心提供CAR-T制品,吉利德(Kite)以單一生產中心的形式向全國范圍內18家癌癥治療中心提供CAR-T細胞供應服務。癌癥中心收集患者的自體T細胞,所有CAR-T細胞都由生產廠商供應,然后冷鏈運送到癌癥中心為病人輸注。

            5.3.2 國內CAR-T產業預計有兩種商業模式并存

            截至2018年2月,中國已有151項CAR-T試驗在ClinicalTrials.gov上被報道或注冊,試驗正在中國各地醫院開展,主要是北京(30項)、上海(22項)、廣州(20項)和重慶(15項)等地主流醫院。像金斯瑞、安科博生吉、復星凱特等企業的在研產品都極有希望獲批上市,屆時國內會涌現多家CAR-T細胞生產廠商。

            我們預期CAR-T細胞療法的渠道資源主要分布在兩類醫院:一類是三級甲等醫院,另一類是與CAR-T研發機構共同開展臨床試驗的合作醫院。

            就第一類而言,它們具備足夠的技術能力,只是缺少相關臨床經驗,在選擇CAR-T細胞供應商時,除了細胞運輸成本,同廠商交流技術問題和治后監控的及時性也將是這類醫院的重要考量依據,所以他們在選擇范圍內更傾向于選擇地理位置較近的供應商;就開展臨床試驗的醫院而言,它們已經具備了使用CAR-T治療技術臨床經驗這一優勢,因此將成為合作廠商的首要爭取目標,如:安科博生吉和武警安徽總院(同屬安徽地區),科濟生物和上海市長海醫院(同屬上海地區)等都極有可能待獲批后攜手合作。

            BCMA CAR-T產品為代表的具先發優勢的獨家品種將呈星狀模式

            金斯瑞顯著先發優勢將促使BCMA CAR-T市場成為寡占市場。金斯瑞南京傳奇的在研CAR-T產品主要靶向BCMA,和世界一流細胞免疫技術進展同步,在國內是唯一一家獲得CFDA臨床試驗申請受理的公司。該公司預計將領先于國內其他公司獲批首個CAR-T產品,憑借先發優勢獲得市場大部分渠道資源,形成以金斯瑞為單一生產中心的全國范圍內星狀模式。

            CD19 CAR-T產品為代表的熱門品種將呈區域性星狀模式

            國內第一批靶向CD19 CAR-T細胞產品處于同一研發進度。自2016年12月,CFDA發布關于《細胞制品研究與評價技術指導原則(征求意見稿)》后,中國生物細胞制品政策的改革在緊鑼密鼓的推進,但是政策相對技術發展的滯后性導致大批靶向CD19的CAR-T產品同處于第一批接受臨床試驗受理的起跑線上。

            全國各個區域內將形成獨立的星狀模式。我們預期第一批CD19 CAR-T將集中上市,屆時會呈現出穩定的區域性星狀商業模式,即以北京、上海、廣州、重慶等主要城市為中心將全國劃分成多個區域,每個區域都由單一的生產廠商供應區域內數家提供CD19 CAR-T治療的醫療服務機構。CD19 CAR-T廠商將為其輻射范圍內區域的醫療機構提供治療細胞,醫療機構再將患者體外培育的自體CAR-T細胞輸送給血液腫瘤患者。

            6 CAR-T產業活力十足,大額投資頻現

            在CAR-T研發領域中,處于領先地位的是諾華(Novartis),其進入臨床試驗階段的CAR-T產品治療的適應癥包括白血病、淋巴瘤、間皮瘤和胰腺癌等。諾華的主要競爭對手為吉利德(2017年8月28日收購生物技術新貴Kite Pharma)。諾華、Bluebird、Cellectis等公司自主研發CAR-T,除此之外Gilead、Celgene、輝瑞、Servier也通過投資進入CAR-T領域。

            6.1 CAR-T過往大額投資頻現中國面孔




            從2012年開始,CAR-T領域出現了大量國內外大型制藥企業并購、投資的熱點事件。制藥巨頭的投資目的隨著時間的推移出現了變化:

            1)CAR-T研發萌芽:2012到2013年,諾華、CELG(Juno)等研發機構選擇與大學或研究院合作開展臨床試驗,作為首批商業試水者開始介入細胞療法研究;

            2)CAR-T嶄露頭角:2014到2015年,輝瑞、新基、Servier等多家制藥巨頭紛紛投資生物科技公司,進入CAR-T細胞治療領域;

            3)CAR-T產業成熟:2016到2017年,在這一階段出現了已上市或較為成熟的CAR-T產品,大規模的投資、并購事件愈加頻繁。在中國市場需求的驅動下, 國內涌現了一批研發技術一流的CAR-T公司,海外CAR-T巨頭也紛紛攜手中國本土藥企力圖將成熟CAR-T產品在中國轉化落地。



            近期,CAR-T投資、合作與并購事件更加頻繁,數額巨大(大多超過1億美元)。不僅ARCH Venture Partners、Alaska Permanent Fund等基金和醫療領域投資機構紛紛積極參與新興生物技術公司的融資活動,大型藥企也在其優勢領域參股或并購潛在競爭對手。

            6.2 CAR-T進入商業化萌芽期,巨頭和新興Biotech合作升級

            治療血液瘤疾病的一、二線核心藥物(除專利過期藥物)的主要研發公司賽諾菲、安進、新基、強生、羅氏,以及日本武田之間形成鮮明的競爭關系,瓜分血液瘤市場份額。由于新藥研發生產的高昂固定成本,并且進一步開發已覆蓋適應癥的技術壁壘和經濟成本相比于拓展新適應癥更低,所以一旦有藥物成功獲批上市,制藥公司會用盡一切辦法占據已覆蓋適應癥的更大市場份額:

            1)布局同一疾病不同階段療法。Celgene在治療MM的來那度胺獲批后,又推出泊馬度胺卡位三線療法,一舉獲得MM市場50%以上銷售額;

            2)不斷研發有更好療效的新藥。2011年FDA批準了羅氏的美羅華注射劑作為治療復發性難治性濾泡性淋巴瘤的一線療法,1202例FL患者的臨床試驗數據顯示,羅氏Gazyva方案的疾病進展或死亡風險與MabThera方案相比顯著降低了34%,2017年11月獲FDA 批準用于治療未經治療的濾泡性淋巴瘤患者。





            目前掌握國際前沿技術的CAR-T生物技術公司多為小型公司。除了世界三大藥企之一的諾華和已被吉利德收購的Kite,其他CAR-T前沿公司市值都在百億美元以下,包括國內金斯瑞子公司南京傳奇在內,這些CAR-T研發公司往往具備尖端技術和出色的臨床管線,但都存在研發生產資金短缺、銷售推廣經驗不足的問題。

            一方面,CAR-T產品正處于導入期,臨床表現良好但是缺乏資金支持。另一方面,爭奪已涉獵適應癥市場對血液瘤一、二線核心藥物藥企而言至關重要。綜合以上兩方面,在互利共贏的基礎上,以傳統血液瘤巨頭為代表的大型藥企或與CAR-T公司達成合作協議。這類投資合作也說明了血液瘤領域傳統藥巨頭對CAR-T治療血液瘤效果有很好的預期。



            7 投資策略與重點關注個股

            在CAR-T細胞攻克腫瘤領域,主要有以下幾種類型:

            1)積極同海外一流創新藥公司展開合作,如藥明巨諾(Juno Therapeutics和藥明康德合資公司)、復星凱特(Kite Pharma和復星醫藥合資公司)等;

            2)國內制藥公司通過投資參股生物技術公司涉足CAR-T行業,比如安科博生吉(安科生物與博生吉合作子公司);

            3)生物技術公司的控股子公司從事CAR-T業務,比如金斯瑞(金斯瑞附屬子公司南京傳奇生物);

            4)本土新興創新創業企業:如恒瑞達生,華道生物。






            我們將參考制藥企業CAR-T業務的三個方面(資金,核心技術,渠道資源)及主營業務情況,推薦國內CAR-T產業優秀標的:

            投資

            充足資金作為研發保障


            一些小型生物公司或剛起步的CAR-T研發公司,如果不靠融資很難維持后續的研發和臨床費用。相較而言,通過與海外公司合資建立子公司或參股生物技術公司進入CAR-T領域的國內大型藥企,這類公司一般營收穩定,投入研發資金雄厚,比如復星醫藥與CAR-T巨頭Kite Pharma共建合資公司復星凱特,安科生物、金斯瑞、智飛生物也分別參股國內掌握CAR-T前沿技術的生物技術公司博生吉、南京傳奇、精準生物。

            細胞制品重資產:廠房建設與設備配置

            由于細胞制品是活細胞,必須在盡可能短的時間內生產出高質量的CAR-T細胞制劑。因此中國的CAR-T細胞生產商必須建立自己的生產質量管理體系,國內CAR-T細胞產品的藥品生產質量管理規范(GMP)認證在向歐美標準看齊,復星凱特、安科博生吉、金斯瑞南京傳奇已經分別建成了2000、1000、3900平方米符合GMP標準的細胞制備中心,安科生物與德國默天旎簽署合作備忘錄,將有助于提高博生吉安科 CAR-T 細胞技術的產品研發、生產、質量控制的水平,提高安科博生吉的產品競爭力。

            技術

            專業人才引導CAR-T公司發展方向


            CAR-T公司作為技術導向型公司,需要有臨床經驗的人負責CAR-T研發工作,比如智飛精準生物的負責人錢程教授,是第三軍醫大學病理研究所生物治療研究室主任,長期致力于癌癥發生的分子機制及臨床應用研究。安科博生吉董事長楊林教授是美國 Rochester 大學/George Whipple Cancer Lab 癌癥生物學專業博士后以及MD Anderson Cancer Center 癌癥生物學專業博士后,具有CAR-T治療血液瘤及實體瘤多年臨床經驗。

            掌握CAR-T核心技術和專利

            只有真正掌握核心技術,才能在眾多CAR-T公司中脫穎而出。比如智飛生物已經圍繞相關核心技術申請了10項國家發明專利,并準備申請PCT國際專利。在技術上已經達到國內領先、國際一流水平。復星凱特有望將全球最前沿的CAR-T產品Yescarta在中國轉化落地。

            特色靶點帶來發展機遇

            CD19雖然是治療白血病和淋巴瘤的優質靶點,但是對多發性骨髓瘤無效。市場上研究CD19靶點的公司很多,金斯瑞南京傳奇憑借BCMA CAR-T治療多發性骨髓瘤,搶占這一空白市場,晉級全球第一梯隊。

            渠道資源

            臨床醫院奠定合作基礎


            大型藥企和許多醫院都有臨床合作關系。就開展臨床試驗的醫院而言,它們已經具備了使用CAR-T治療技術臨床經驗,這奠定了在臨床應用中CAR-T公司和臨床試驗醫院后續合作的基礎,如安科博生吉的臨床試驗醫院武警安徽總院、安醫大二附院、安徽省立醫院,它們將很有可能和安科博生吉在CAR-T獲批上市后繼續合作。

            7.1 安科生物(300009):精準醫療龍頭企業

            安科生物是一家以生物醫藥產業為主的具有自主創新能力的國家級高新技術企業,長期致力于細胞工程、基因工程等生物技術產品的研究、開發和核心技術能力的構建。

            CAR-T細胞治療技術領先

            安科參股公司博生吉,由美國 MD 安德森研究中心歸國教授楊林領導,致力于腫瘤免疫細胞治療技術與產品的研發,在實體瘤的CAR-T細胞治療技術處于領先地位。公司已成功開發出具有國際一流技術水平的CAR-T、CAR-NK 細胞技術平臺,構建了CD19、CD138、CEA、HER-2等多個靶點的CAR,并已證明對多種惡性腫瘤細胞均有良好的殺傷作用。

            博生吉的首個CAR-T細胞治療靶點為CD19,主要治療白血病,已對21例患者開展了科研研究,緩解率達92%,療效顯著且安全性好;產業化進度靠前,已完成GMP和質控工藝;CD19 CAR-T、CD7 CAR-NK、MUC1 CAR-T等眾多產品均將陸續申報。我們預計安科生物將成為國內第一批成功申報CAR-T臨床的企業,獲批臨床試驗有助于提升公司估值。

            另外,博生吉通過自主研發的CD19單克隆抗體基因序列,構建了可以特異性地識別CD19腫瘤抗原分子的新一代CAR,并發現其對套式淋巴瘤細胞具有極強的殺傷能力。目前,博生吉已成功開發出基于新型慢病毒系統以及非病毒的轉座子/轉座酶系統的新一代CAR-T技術,建立了一流的aAPC技術和相應的CAR-T細胞制備體系,擁有完善的全套CAR-T治療技術平臺,可以為廣大臨床單位的臨床試驗提供技術保證。

            生物制劑產品豐富

            公司的生物制品在研項目聚乙二醇化重組人生長激素注射液、注射用重組人HER2單克隆抗體和凍干重組人角質細胞生長因子-2均已進入臨床III期試驗階段,研發進度國內領先。另外,公司的聚乙二醇化重組人干擾素α2b注射液也已進入I期臨床階段,且有多款藥物處于臨床驗證或申請審批階段。

            盈利預測與投資建議

            預計2018-2020年EPS分別為0.53元、0.73元、1.04元,維持“買入”評級??紤]到下半年公司重磅產品生長激素水針生產申報和CAR-T 臨床申報有望獲批,參考國內創新藥企業估值,給予 2018年65倍PE,目標價34.45元。

            風險提示

            生長激素收入增速或低于預期的風險;新產品獲批進度或低于預期的風險;CAR-T 研發進度或低于預期的風險;市場估值波動風險。

            7.2 復星醫藥(600196):仿創結合,研發即將進入收獲期

            復星醫藥在生物制藥、醫療健康服務及醫藥流通領域皆為國內龍頭。

            細胞療法及單抗平臺領先

            與Kite Pharma公司合作,成立子公司復星凱特,引進CAR-T治療產品KTE-C19(商品名為Yescarta)及國際前沿CAR-T研發技術。復星凱特正在全面推進美國Kite Pharma獲FDA批準的第一個產品KTE-C19的技術轉移、制備驗證等工作,Yescarta將可能成為第一個在中國實現轉化落地獲批的海外細胞治療產品,該產品技術相對成熟,成功獲批后將為公司價值帶來大幅提升。

            復星醫藥抓住全球醫藥產業的前沿領域,如打造全國領先的生物類似藥研發平臺、與全球細胞免疫治療先鋒Gilead(Kite)合作打造免疫治療產業平臺。同時公司注重新藥的引進和開發,子公司復宏漢霖用2000萬美元從Kolltan引入新型腫瘤單抗藥物KTN0216的開發權,在2016年也與韓國AbClon簽署協議,獲得新抗體藥物知識產權和商業化權利。

            醫療健康服務龍頭

            在醫療健康服務領域,目前公司控股的醫院核定床位3000多張,預計在三年內將達到1萬張。在醫療設備領域創新合作研發“達芬奇機器人”,有望在醫療機器人領域獲得收益流。

            參股國內最大醫藥分銷物流公司

            在分銷物流領域,復星醫藥參股投資的國藥控股經過10余年的發展,已成為中國最大的藥品生產商、醫療保健產品分銷商及領先的供應鏈服務提供商,擁有并經營中國最大的藥品分銷及配送網絡。公司已在這些領域站穩跟腳,并進入投資回報期。

            盈利預測與投資建議

            預計2018-2020年EPS分別為1.56元、1.82元、2.11元,新產品研發推進和精準醫療布局將有望推動公司估值提升,維持“買入”評級。

            風險提示

            藥品招標降價的風險、藥品研發進度或低于預期的風險、外延并購整合或低于預期的風險。

            7.3 智飛生物(300122):三聯苗+四價 HPV,公司業績步入爆發時期 

            智飛生物是我國本土綜合實力最強的民營生物疫苗供應和服務商。主營業務為疫苗、生物制品的研發、生產和銷售,市場領域主要為二類疫苗市場。公司在疫苗產品的宣傳推廣上名列疫苗行業前茅,構建了國內同行業規模最大、覆蓋最廣、深入最終端的疫苗營銷網絡體系。公司的核心競爭力主要體現為強大的技術研發能力、卓越的市場營銷能力、良好的品牌影響力和優秀的管理能力。

            參股重慶精準生物,CAR-T已具備申請臨床試驗條件

            智飛生物持有精準生物5%的股權。由重慶精準生物技術有限公司(精準生物)自主研發、用于治療白血病的CAR-T細胞治療產品正向國家食品藥品監督管理總局申請臨床試驗批件,并有望在進入大規模臨床試驗之后2-3年上市。

            精準生物首席科學家錢程教授稱,目前,他們已經對腫瘤治療的十幾種靶點展開了研究,其中CAR-T細胞療法對B系急性淋巴細胞白血病的緩解率高達91%,首批受試患者有35人,采用CAR-T細胞進行了試驗性治療,其中32名已經出院,截至目前沒有復發。而且公司已經圍繞相關核心技術申請了10項國家發明專利,并準備申請PCT國際專利。在技術上已經達到國內領先、國際一流水平。

            四價HPV疫苗已報批簽發,2018年放量可期

            公司代理的默沙東的4價HPV疫苗,明確了2017年9月至2021年6月的基礎采購計劃,其中2017-2021年分別為5.42億、13.72億、17.84億、22.30億和6.17億元??紤]到目前國內適齡女性近3億人,增量900萬人,考慮到目前中標價798元/支,3針合計2400元,增量滲透率達30%,約合270萬人,規模達65億元;若存量市場滲透率達 2%,則覆蓋600萬人,市場規模將超130億元。即不管是存量市場還是增量市場,四價HPV均為超級重磅產品,2018年放量可期。

            代理五價輪狀病毒疫苗預計 2018 年上市,公司在研品種儲備豐富

            公司代理默沙東的五價輪狀病毒疫苗已納入優先審評,預計2018年獲批上市,將成公司另一業績增長點。同時公司自主研發的凍干Hib疫苗、15價肺炎疫苗和凍干人用狂犬疫苗(MRC-5)等產品相 繼獲得臨床批件,公司后續產品梯隊儲備豐富,結合公司的渠道優勢,公司疫苗領域的行業龍頭地位穩固。

            盈利預測與投資建議

            我們預計公司2018-2020年歸母凈利潤分別為13.5億元、20.2億元和 25.8億元。公司業績未來三年將呈爆發增長態勢,高增長,低估值,維持“買入”評級。

            風險提示

            核心產品上市時間及銷售規模不及預期;Hib疫苗市場競爭加??;微卡增速低于預期;CAR-T研發及審批進度不及預期。

            7.4 金斯瑞生物科技(1548.HK):CAR-T療法研發領先的全球基因合成服務龍頭

            金斯瑞生物科技是全球最大的基因合成服務公司。近年來,公司立足于生命科學研發服務,積極開拓新業務。公司2014年開始介入CAR-T細胞療法研發,目前BCMA靶點CAR-T藥物處于全球領先地位。2017年12月11日,金斯瑞LCAR-B38M成為首個新藥研究申請獲受理的CAR-T制品,并且領先其他CAR-T產品納入優先審評。2017年12月,強生旗下楊森支付金斯瑞子公司南京傳奇3.5億美元先期資金協助金斯瑞在全球范圍內開展CAR-T產品的研發、銷售工作。自此,金斯瑞在CAR-T技術治療多發性骨髓瘤領域躋身全球第一梯隊,預計LCAR-B38M于2018年初提交美國IND。

            CAR-T細胞療法成果喜人,公司計劃2018年初提交美國IND

            子公司南京傳奇生物科技在2017年6月美國臨床腫瘤學會年會(ASCO)公布了CAR-T療法在多發性骨髓瘤治療上的優異成果。1)公司在研CAR-T藥物是一款靶向BCMA(B細胞成熟抗原)雙特異性CAR-T療法。BCMA是CD19之外CAR-T中最有希望的靶點之一;2)受試患者71人,三個月后收集了40位患者試驗數據,CR=60%,VGPR=30%,PR=3/40,1人未緩解;3)同樣重要的是,公司數據顯示該療法有較好的安全性。4)主要競爭對手Bluebird雖然入組病人質量(平均已接受過7種治療方案)及劑量設計方面優于金斯瑞,但是金斯瑞的病人數接近Bluebird兩倍,并且試驗結果更好。

            生命科學服務業務維持高速增長,工業酶業務增長迅猛

            1)公司主要業務—生命科學服務業務實現營收5302萬美元,毛利3761萬美元,同比分別增長19.6%和22.1%。隨著全球醫藥及生物科技領域研發經費的不斷提高,我們預計公司生命科學服務業務仍將維持較高速度增長。2)工業酶業務實現營收467萬美元,毛利152萬美元,同比分別增長235.7%和650.0%。工業酶為公司2014年開始介入的新業務,為公司將來重要發展方向。公司在菌種構建及培育環節具有研發技術優勢,同時2016年收購濟南諾能生物51%的股權并擴建生產工廠補足生產能力短板。工業酶市場大,我們預計公司將會發揮技術優勢開拓市場,維持工業酶業務的高速增長。

            盈利預測與投資建議

            鑒于公司獲得強生3.5億美元首付款,可以覆蓋公司未來的研發費用支出,預計18/19/20年度凈利潤分別為41/48/65百萬美元。EPS分別為2.4/2.8/3.8美分(即0.186/0.220/0.299港元)。維持“增持”評級。

            風險提示

            匯率波動風險;行業競爭或導致公司訂單數量增速不及預期;CAR-T研發及工業酶項目進展或不及預期。









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